Transtornos da Transmissão Neuromuscular: Junção Neuromuscular e Síndrome Miastênica de Lambert-Eaton

Transtornos da Transmissão Neuromuscular: Junção Neuromuscular e Síndrome Miastênica de Lambert-Eaton!

A miastenia grave e a síndrome miastênica de Lambert-Eaton são os dois distúrbios da transmissão neuromuscular. Esses dois distúrbios são causados ​​por mecanismos autoimunes humorais.

Junção neuromuscular:

A junção neuromuscular consiste no terminal nervoso motor e na membrana muscular. A acetilcolina é sintetizada e armazenada em vesículas no terminal nervoso motor. Quando um potencial de ação percorre um nervo motor e atinge o terminal nervoso, a acetilcolina é liberada. A acetilcolina liberada combina-se com os receptores de acetilcolina que são densamente empacotados nas dobras pós-sinápticas da membrana da célula muscular.

O receptor da acetilcolina consiste em cinco subunidades (2α, β, δ e γ / ɛ) dispostas ao redor de um poro central. Quando a acetilcolina se liga ao receptor de acetilcolina, os canais do receptor de acetilcolina se abrem e permitem a entrada rápida de cátions (principalmente sódio), que produzem despolarização na região da placa terminal da fibra muscular e desencadeiam a contração muscular. A enzima acetil colinesterase hidrolisa a acetilcolina e termina rapidamente o processo.

Miastenia grave:

A miastenia gravis (MG) é o distúrbio mais comum da transmissão neuromuscular. Há um padrão característico de força muscular progressivamente reduzida com o uso repetido do músculo e após um período de descanso, a força muscular se recupera.

Na miastenia gravis, não há defeito no impulso nervoso ou na secreção de acetilcolina. Os auto-anticorpos anti-receptor de acetilcolina ligam-se aos receptores de acetilcolina nas membranas das células musculares e interferem com a ligação da acetilcolina aos receptores.

Os autoanticorpos para o receptor de acetilcolina reduzem o número de receptores de acetilcolina na membrana da célula muscular.

Eu. Anticorpos ligam-se a receptores adjacentes e reticulam os receptores. Consequentemente, os complexos receptor-anticorpo são internalizados na célula muscular, em que os complexos são destruídos. Este mecanismo reduz o número de receptores de acetilcolina na membrana da célula muscular.

ii. A ligação do anticorpo com receptores conduz ao dano mediado complemento de receptores.

iii. Anticorpos ligam-se a receptores e interferem na ligação da acetilcolina com os receptores.

A acetilcolina liberada durante um impulso nervoso pode não se ligar a nenhum receptor ou pode se ligar a muito poucos receptores disponíveis. O resultado líquido é que a ativação do músculo é grosseiramente interferida. O paciente sente fraqueza muscular e é incapaz de levantar até as pálpebras (e, portanto, há queda de pálpebras). Uma vez que o número de receptores de acetilcolina é reduzido abaixo de 30% do normal, os pacientes tornam-se sintomáticos.

A natureza antigênica dos receptores colinérgicos do músculo liso e do músculo cardíaco é diferente da do músculo esquelético; e, portanto, a doença não afeta o músculo liso e o músculo cardíaco. A miastenia gravis autoimune (EMG) experimental é o modelo animal de MG.

A injeção de anticorpos séricos de pacientes com MG em animais causa características clínicas, eletrofisiológicas e patológicas da MG. A imunização de animais com proteína receptora de acetilcolina induz células T específicas para receptores de acetilcolina e respostas de células B que são responsáveis ​​pela fraqueza muscular.

Aproximadamente 75% dos pacientes com MG apresentam alguma forma de anormalidade do timo (por exemplo, hiperplasia tímica em 85% dos pacientes; timoma em 15% dos pacientes). A associação entre MG e anormalidade do timo não é conhecida. Curiosamente, o estado clínico do paciente melhora após a timectomia.

A etiologia da MG não é conhecida. Células semelhantes a músculos (células mióides) dentro do timo carregam receptores de acetilcolina em sua superfície. Os receptores de acetilcolina nas células mióides podem servir como auto-antigénios e desencadear a formação de anticorpos para os receptores de acetilcolina.

A razão entre homens e mulheres de MG é 2: 3. A predominância feminina existe nos jovens adultos (entre 20 e 30 anos de idade). Os neonatos são afetados pelo transplacentário IgG materno transferido da mãe com MG.

Características clínicas:

Eu. A queixa típica do paciente com MG é uma fraqueza generalizada e redução da força muscular durante o trabalho; e com o resto estes sintomas melhoram. A fraqueza dos músculos bulbares é uma característica proeminente da MG. A fraqueza muscular bulbar resulta em ptose, diplopia, visão turva, dificuldade em engolir e disartria.

ii. Às vezes, os achados musculares podem não ser aparentes e a fraqueza muscular deve ser provocada pelo uso repetitivo ou sustentado do músculo envolvido.

iii. A recuperação da força muscular ocorre após um período de descanso ou com aplicação de gelo no músculo afetado. Por outro lado, o aumento da temperatura ambiente ou do núcleo pode piorar a fraqueza muscular.

iv. A crise miastênica é definida como uma exacerbação de fraqueza suficiente para pôr em risco a vida. A crise geralmente consiste em insuficiência respiratória devido à fraqueza dos músculos diafragmáticos e intercostais. O paciente deve ser tratado na unidade de terapia intensiva.

A exacerbação grave da MG pode apresentar as seguintes características. O rosto pode ser inexpressivo; o paciente é incapaz de sustentar a cabeça e quando o paciente está sentado a cabeça cai sobre o peito; a mandíbula está solta; o corpo está flácido; O reflexo de vômito freqüentemente está ausente e esse paciente está em risco de aspiração de secreções orais.

A possibilidade de “crise colinérgica” pode ser excluída pela interrupção temporária das drogas anticolinesterásicas. A infecção intercorrente é a causa mais comum de crise miastênica, que deve ser tratada imediatamente. Antibióticos eficazes, suporte respiratório e fisioterapia pulmonar são necessários.

Plasmaferese ou IVIg freqüentemente ajudam a acelerar a recuperação. O paciente miastênico com febre e infecção precoce deve ser tratado como outro paciente imunocomprometido com antibióticos eficazes.

v. Crise colinérgica:

A medicação insuficiente em um paciente com MG (isto é, crise miostênica) ou medicação excessiva em um paciente com MG (ou seja, crise colinérgica) pode se apresentar de maneira semelhante. O paciente pode apresentar sibilos, broncorreia, insuficiência respiratória, diaforese e cianose. Crise colinérgica resulta de um excesso de inibidores de colinesterase (como neostigmina, piridostigmina, fisostigmina) e se assemelha a intoxicação por organofosforados.

A estimulação excessiva da acetilcolina produz paralisia muscular flácida que é clinicamente indistinguível da fraqueza causada pela MG. A síndrome de miose e síndrome de SLUDGE (ou seja, salivação, lacrime- nação, incontinência urinária, diarreia, transtornos gastrointestinais e hipermobilidade e vômitos) também pode marcar a crise colinérgica. O teste de provocação Tensilon (edrofônio) distingue a crise miostênica da crise colinérgica.

vi. Teste do bloco de gelo:

Em um paciente com gelo MG (envolto em uma toalha ou luva cirúrgica) é colocado sobre a pálpebra; o resfriamento pode melhorar a transmissão neuromuscular e, conseqüentemente, há resolução da ptose em dois minutos. O teste é considerado positivo em cerca de 80% dos pacientes com miastenia ocular.

Os autoanticorpos para receptores de acetilcolina pertencem à classe IgG. Portanto, os autoanticorpos do receptor de acetilcolina IgG em uma mulher grávida podem atravessar a placenta e entrar em circulação fetal. Consequentemente, recém-nascidos de mães com miastenia grave apresentam sintomas de miastenia gravis ao nascimento.

No entanto, os sintomas nos recém-nascidos duram apenas algumas semanas. Na criança, os anticorpos ligam-se aos receptores de acetilcolina nas membranas das células musculares e os complexos anticorpo-receptor de acetilcolina são internalizados nas células musculares e destruídos. Além disso, a meia-vida da imunoglobulina materna é de poucas semanas. Em poucas semanas, todos os anticorpos maternos do receptor da acetilcolina são removidos da circulação da criança e os sintomas da criança desaparecem.

Os anticorpos IgG anti-acetilcolina são detectáveis ​​em 90% dos pacientes com MG. A detecção de anticorpos anti-receptor de acetilcolina em um ambiente clínico adequado confirma o diagnóstico de MG. No entanto, anticorpos anti-receptor de acetilcolina são vistos em outras condições e parentes assintomáticos de pacientes com MG também.

Aproximadamente 10 por cento dos pacientes com MG são negativos para anticorpos anti-receptor de acetilcolina.

Cuidados de departamento de emergência:

Um paciente com MG em crise respiratória pode estar sofrendo de crise miastênica ou crise colinérgica. Em ambas as condições, é importante garantir ventilação e oxigenação adequadas. A causa mais comum de exacerbação da MG é inibidores inadequados da colinesterase.

Os inibidores de colinesterase são usados ​​para controlar MG. O edrofônio tem uma meia-vida curta e, portanto, é usado principalmente como um agente de diagnóstico. A piridostigmina oferece manutenção a longo prazo. A droga piridostigmina inibe a enzima acetilcolinesterase (que normalmente inativa a acetilcolina). A administração de piridostigmina prolonga a meia-vida biológica da acetilcolina e, portanto, é utilizada no tratamento da miastenia gravis.

A imunossupressão com corticosteróides, azatioprina, IVIg e plasmaferese são outras opções de tratamento.

Eu. Os seguintes medicamentos causam exacerbações de MG:

Antibióticos:

Macrólidos, fluoroquinolonas, aminoglicosídeos, tetraciclina e cloroquina.

Agentes antidisritmicos:

Beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, quinidina, lidocaína, procainamida e trimetofano.

Outras:

Difenil-hidantoína, lítio, clorpromazina, relaxantes musculares, levotiroxina, ACTH e corticosteróides.

Pacientes com MG têm uma expectativa de vida quase normal. Morbidade resulta de força muscular prejudicada e pneumonia por aspiração.

Síndrome Miastênica de Lambert-Eaton:

A síndrome miastênica de Lambert-Eaton (LEMS) é uma condição rara na qual a fraqueza resulta de uma anormalidade da liberação de acetilcolina na junção neuromuscular. LEMS resulta de um ataque auto-imune contra os canais de cálcio dependentes de voltagem (VGCC) no terminal nervoso motor pré-sináptico.

A síndrome LEMS causa fraqueza muscular proximal, principalmente das extremidades inferiores. O LEMS é diferenciado do MG pelas seguintes características.

Eu. Em MG, o esforço leva à fadiga; enquanto, a força muscular aumenta com contrações musculares repetitivas na LEMS.

ii. Há rigidez muscular e alterações autonômicas na LEMS. Os reflexos tendinosos profundos estão ausentes no LEMS.

A natureza auto-imune do LEMS é apoiada pelas seguintes observações:

Eu. A terapia imunossupressora, IVIg e terapia de troca de plasma são eficazes no tratamento da LEMS.

ii. Partículas de zona ativa (AZP), que representam o VGCC, são normalmente arranjadas em arranjos paralelos regulares na membrana pré-sináptica da junção neuromuscular. Em pacientes com LEMS e em camundongos injetados com IgG de pacientes LEMS, os anticorpos contra VGCC cruzam os canais de cálcio, levando à redução do número de AZPs.

iii. O soro do paciente LEMS, após a injeção em camundongos, causa sintomas semelhantes aos da LEMS nos camundongos.

iv. Os níveis de anticorpos VGCC diminuem com melhora após terapia imunossupressora para LEMS ou terapia de câncer para CPPC.

Os pacientes com alguma malignidade (mais comumente o carcinoma pulmonar de pequenas células) algumas vezes desenvolvem características clínicas que se assemelham à miastenia gravis (MG). As células do carcinoma pulmonar de pequenas células (CPPC) são originárias do neuroectoderma. Células SCLC compartilham muitos antígenos com tecido nervoso periférico e contêm alto número de VGCCs. Anticorpos contra VGCC são encontrados na maioria dos pacientes com LEMS SCLC; Acredita-se que nestes pacientes, os anticorpos são produzidos contra o VGCC em SCLC. Em pacientes com LEMS sem câncer, os anticorpos VGCC são produzidos como um estado auto-imune geral. Três por cento dos pacientes com CPPC têm LEMS.

Anticorpos VGCC não se correlacionam com a gravidade da LEMS.

LEMS começa mais tarde na idade adulta. LEMS pode ocorrer em crianças, mas é raro. Fumar e idade de início são os principais fatores de risco para câncer em pacientes com LEMS.

Características clínicas:

Os sintomas do LEMS geralmente começam de forma insidiosa. Muitos pacientes apresentam sintomas por meses ou anos antes de o diagnóstico ser feito.

Eu. Um paciente típico com LEMS apresenta fraqueza da perna proximal lentamente progressiva. Os músculos orofaríngeos e oculares podem ser afetados moderadamente. Os músculos respiratórios geralmente não são afetados; No entanto, casos com comprometimento respiratório grave foram relatados.

ii. Muitos pacientes têm boca seca, que freqüentemente ocorre mais cedo do que muitos outros sintomas da LEMS. Muitos pacientes se queixam de um sabor metálico desagradável.

iii. LEMS em um paciente pode ser detectado quando a paralisia prolongada segue o uso de agentes bloqueadores neuromusculares durante a cirurgia.

iv. Foram notificadas exacerbações de fraqueza após a administração de aminoglicosidos, fluoroquinolonas, magnésio, bloqueadores dos canais de cálcio ou agentes de contraste intravenosos iodados. O câncer está presente quando a fraqueza começa em 40% dos pacientes com LEMS ou o câncer se desenvolve mais tarde.

O LEMS é geralmente associado ao CPPC. A LEMS também tem sido associada a linfossarcoma, timoma maligno, carcinoma de mama, estômago, próstata, bexiga, rim ou vesícula biliar. Na maioria dos casos, o câncer é descoberto dentro de dois anos após o início da LEMS e, em muitos casos, dentro de 4 anos. O diagnóstico da LEMS em um paciente deve ser seguido por uma extensa pesquisa de um câncer subjacente.

Estudos Laboratoriais:

Eu. Anticorpos VGCC são detectados em 75-100 por cento dos pacientes com LEMS com SCLC. 50-90 por cento dos pacientes com LEMS sem câncer são positivos para anticorpos para VGCC. Cinco por cento dos pacientes com miastenia gravis e 25 por cento dos pacientes com câncer de pulmão sem LEMS e alguns pacientes com LES e artrite reumatoide também apresentam anticorpos para o VGCC.

ii. Anticorpos do receptor de acetilcolina são ocasionalmente encontrados em pacientes com LEMS em baixos títulos.

iii. Tomografia computadorizada e ressonância magnética.

iv. Estudos de estimulação nervosa repetitiva confirmam o diagnóstico de LEMS.

O tratamento inicial da LEMS deve ter como alvo o câncer, porque a fraqueza freqüentemente melhora com a terapia do câncer. A imunoterapia da LEMS sem terapia eficaz contra o câncer produz pouca ou nenhuma melhora. Além disso, a imunossupressão pode agravar o câncer.

Nos pacientes com LEMS sem câncer, é necessária imunossupressão agressiva. Inicialmente, agentes que aumentam a transmissão da acetilcolina através da junção neuromuscular (seja aumentando a liberação de acetilcolina ou diminuindo a ação da acetilcolinesterase na acetilcolina) podem ser administrados. A terapia de troca de plasma ou IVIg de alta dose é usada para induzir uma melhora rápida, embora a melhora seja apenas transitória. Prednisolona, ​​azatioprime ou ciclosporina são usados ​​para tratar pacientes com LEMS. A 3, 4-diaminopiridina (bloqueia os canais de potássio) ou a guanidina podem ser necessárias para controlar a fraqueza muscular.