Hipersensibilidade do tipo III e seu mecanismo

Hipersensibilidade do tipo III e seu mecanismo!

Complexos Antígeno-Anticorpo (Complexos Imunológicos):

Complexos antígeno-anticorpo ou complexos imunes são formados quando os anticorpos se ligam aos antígenos. Cada molécula de imunoglobulina pode combinar com dois antígenos idênticos através das regiões Fab.

Moléculas de antígenos solúveis são reticulados por moléculas de anticorpos para formar uma rede (Fig. 17.1).

Remoção de Complexos Imunes Circulantes:

Os complexos antígeno-anticorpo formados na circulação devem ser removidos. Caso contrário, os complexos imunes podem se acumular na circulação e tal situação é prejudicial ao hospedeiro. A região Fc do anticorpo ligado ao antígeno ativa o sistema clássico do complemento, resultando na formação de C3b. A ativação do complemento por complexos imunes ajuda na remoção eficiente de complexos imunes da circulação.

Eu. Os macrófagos possuem receptores de superfície para a região C3b e Fc do anticorpo. Através dos receptores C3b e receptores Fc, os macrófagos do baço engolfam os complexos imunes em circulação e os degradam.

ii. Os complexos imunes também se ligam aos eritrócitos através dos receptores do complemento CR1 na membrana dos eritrócitos. As células reticuloendoteliais do fígado retiram os complexos imunes ligados às hemácias (Figs. 17.2A e B).

iii. A ativação clássica do complemento inibe a formação de imunocomplexos em circulação e a ativação da via alternativa solubiliza os complexos imunes já formados. Assim, evita-se a formação de grandes redes de complexos imunes e a consequente deposição destas redes maiores nos tecidos.

Deposição tecidular de complexos imunológicos:

Desde que os complexos imunes estejam presentes na circulação, eles não são prejudiciais ao hospedeiro. Os efeitos indesejáveis ​​ocorrem quando o complexo imune se deposita nos tecidos. Uma vez depositados nos tecidos, os complexos ativam uma variedade de mediadores potentes da inflamação, causando um influxo de neutrófilos e monócitos para o local de deposição.

↓

Os neutrófilos e monócitos tentam engolfar os complexos imunes.

↓

Durante sua tentativa de engolfar os complexos imunes, os fagócitos liberam produtos tóxicos dos metabólitos do oxigênio e de várias proteases e enzimas, que causam danos nos tecidos ao redor do local da deposição do complexo imune.

As razões por trás da deposição de imunocomplexos nos tecidos não são claramente conhecidas. Além disso, o local de deposição de imunocomplexos é diferente em diferentes doenças (por exemplo, no lúpus eritematoso sistêmico, os complexos imunes se depositam principalmente nos glomérulos dos rins; na artrite reumatóide, os complexos se depositam nas articulações, enquanto os rins são poupados).

Fig. 17.1: Formação de treliça por complexos imunes.

Um antigénio pode ter dois ou mais do que dois epitopos na sua superfície. Assim, duas ou mais moléculas de anticorpo podem se ligar a um único antígeno. Cada anticorpo tem dois braços Fab. Assim, cada molécula de anticorpo pode ligar-se a epitopos em duas moléculas de antigénio. Assim, a ligação de muitas moléculas de anticorpos com muitos antígenos produz uma formação de treliça

Normalmente, os complexos imunes são removidos pelo sistema fagocítico mononuclear, particularmente no fígado e no baço. Complexos geralmente maiores são rapidamente removidos em poucos minutos, enquanto complexos menores circulam por períodos mais longos. Embora os complexos imunes possam persistir na circulação por períodos mais longos, a persistência simples geralmente não é prejudicial; problemas ocorrem quando depositam nos tecidos.

Os fatores responsáveis ​​pela deposição de complexos imunes nos tecidos não são compreendidos claramente.

Eu. O tamanho dos complexos imunes pode desempenhar papel importante na deposição de complexos imunes nos tecidos. Complexos muito grandes (formados em grande excesso de anticorpos) são rapidamente removidos da circulação pelos fagócitos e, portanto, são relativamente inofensivos.

Complexos de tamanho pequeno e intermediário (formados em ligeiro excesso de antígeno) circulam por mais tempo e se ligam menos avidamente às células fagocíticas. Portanto, sugere-se que complexos de pequeno tamanho formados em ligeiro excesso de antígeno podem ser responsáveis ​​pela deposição tecidual de complexos imunes.

Outros fatores, que podem influenciar a deposição tecidual de complexos, são:

Eu. A carga dos complexos imunes

ii. Valência do antígeno

iii. Avidez do anticorpo

iv. A afinidade do antígeno a vários componentes do tecido

v. A estrutura tridimensional (treliça) dos complexos imunes.

Mecanismo de Hipersensibilidade do Tipo III:

Os fatores responsáveis ​​pela deposição de imunocomplexos em vários tecidos não são totalmente conhecidos. Os complexos imunes se depositam no glomérulo renal, nas articulações e em pequenos vasos sangüíneos. Os complexos depositados nos tecidos ativam a cascata clássica do complemento (através da ligação do CI à região Fc da imunoglobulina no complexo).

A ativação da via clássica do complemento leva aos seguintes eventos:

Figuras 17.2A e B: Remoção de imunocomplexos circulantes (CICs) por macrófagos no baço e no fígado.

(UMA) A ligação do anticorpo ao antígeno (e formação de complexos imunes) ativa a via clássica do complemento. Os fragmentos de C3b formados durante a ativação do complemento caem na superfície dos antígenos. A membrana de RBC tem receptores para C3b. As moléculas de C3b na superfície dos antígenos se ligam aos receptores C3b da membrana eritrocitária.

Assim, os imunocomplexos circulantes estão ligados aos RBC através dos receptores C3b e C3b, e (B) À medida que os eritrócitos se movem através dos sinusóides do fígado e baço, os macrófagos que revestem os sinusóides se ligam às regiões Fc dos CICs através dos receptores Fc. membrana de macrófagos (Os receptores de complemento na membrana de macrófagos também se ligam aos componentes do complemento nos CICs).

O macrófago retira os complexos imunes da membrana eritrocitária e engole os CICs. Os CICs são degradados dentro do macrófago.

Eu. Infiltração de neutrófilos (através de C5a, um fragmento de complemento quimiotático) no local da deposição do complexo imune.

ii. Os neutrófilos atraídos tentam engolfar os complexos imunes. Como os complexos são depositados sobre os tecidos, os neutrófilos não conseguem englobar os complexos. Consequentemente, os neutrófilos liberam várias substâncias (como prostaglandinas, enzimas lisossômicas e radicais livres de oxigênio) sobre os complexos. Essas substâncias danificam os tecidos no local da deposição do complexo imune (Figs. 17.3A a C).

Como as proteínas do complemento sérico são utilizadas, os níveis séricos do complemento geralmente diminuem nas doenças do complexo imune durante a fase ativa da doença.

Figs. 17.3A a C: Deposição de complexo imune circulante na membrana basal do glomérulo do rim e subsequente dano mediado pelo complexo imune da membrana basal.

(A) Anticorpos específicos se ligam a antígenos na circulação e formam CICs. Os CICs depositam na membrana basal do glomérulo do rim. Devido à ligação antígeno-anticorpo, a via clássica do complemento é ativada e os fragmentos do complemento que se formam durante a ativação do complemento levam ao dano subseqüente da membrana basal.

Os fragmentos C3a e C5a atuam como quimiotaxinas e atraem os neutrófilos para o local de deposição dos CICs, (B) O fragmento C3b formado durante a ativação do complemento cai na membrana basal. Os neutrófilos atraídos ligam-se a C3b através de seus receptores C3b e (C) o neutrófilo tenta englobar os CICs e durante esse processo os neutrófilos liberam enzimas proteolíticas e outras substâncias tóxicas sobre o local de deposição dos CICs, que destroem a membrana basal

A região Fc do anticorpo no complexo imune se liga ao receptor Fc nas plaquetas e leva aos seguintes eventos:

Eu. As plaquetas se acumulam e causam a coagulação do sangue. Consequentemente, pequenos vasos sanguíneos estão obstruídos com coágulos sanguíneos. Estouro de pequenos vasos sanguíneos pode levar a hemorragia no local.

ii. As plaquetas liberam aminas vasoativas e fatores de crescimento das células teciduais. Esses fatores de crescimento podem ser responsáveis ​​pela proliferação celular encontrada em certas doenças do complexo imune, como artrite reumatóide e nefrite lúpica.

iii. Aumento da permeabilidade vascular (através de anafilotoxinas C3a e C5a).

Os complexos imunes na circulação podem se depositar em diferentes tecidos e levar a uma inflamação mediada por imunocomplexos nos locais depositados.

Eu. A deposição de imunocomplexos circulantes nas membranas sinoviais das articulações causa inflamação das articulações (artrite).

ii. A deposição de imunocomplexos circulantes na membrana basal glomerular do rim causa glomerulonefrite.

iii. Deposição de imunocomplexos circulantes nos vasos sanguíneos da pele e outros órgãos resulta em uma condição chamada vasculite. Estudos imunofluorescentes de tecidos mostram depósitos de antígeno, anticorpo e fragmentos de complemento nas lesões causadas pela deposição do complexo imune.

Doenças mediadas pelo complexo imune:

O termo “doenças mediadas por imunocomplexos” refere-se a um grupo de doenças que se pensa serem mediadas pela deposição de complexos imunes nos tecidos.

A primeira doença humana, em que se pensou que os complexos imunes circulantes desempenham um papel patogénico, era a doença do soro. Clemens von Pirquet e Bela Schick descreveram sua experiência (na monografia “Die Serumkrankheit”) com o uso da toxina anti-difteria de cavalo em crianças.

Eles descobriram que 8 a 13 dias após a injeção subcutânea de soro anti-difteria de cavalo, as crianças desenvolveram febre, mal-estar, erupções cutâneas, artralgia, leucopenia, linfadenopatia e albuminúria.

Eles sugeriram que o padrão de reação foi causado pela interação do anticorpo hospedeiro (que se formou nos 8 dias após a injeção de soro de cavalo) com as proteínas do soro do cavalo. Eles acreditavam que essa interação levava à deposição de complexos antígeno-anticorpo nos tecidos, resultando em dano tecidual. Mas a tecnologia para provar esse conceito não estava disponível na época.

Reação de Arthus:

A reação de Arthus pode ser definida como uma área localizada de necrose tecidual resultante da vasculite aguda do complexo imune, geralmente induzida na pele. (Inflamação dos vasos sanguíneos é chamada vasculite.) Em 1903, Nicholas-Maurice Arthus hiperimunizou o coelho com uma proteína.

Então ele injetou a proteína intra-derminalmente no mesmo coelho. Isso produziu uma inflamação local no local da injeção na pele que progrediu para ulceração necrótica hemorrágica da pele. Os anticorpos formados contra a proteína injetada ligam-se ao antígeno (injetado intra-dermaly) na derme e formam complexos imunes. Os complexos imunes precipitaram-se como depósitos focais nos vasos sanguíneos e fixaram o complemento. Isso resultou em uma resposta inflamatória mediada pelo complexo imune localizado, chamada de reação de Arthus.

Uma reação de arthus produz um edema (e talvez hemorragia também) com uma borda mal definida. A área afetada contém antígeno, anticorpo, componentes do complemento, neutrófilos, monócitos, plasmócitos e plaquetas. No local, as plaquetas podem se aglomerar e levar ao bloqueio vascular e à necrose.

No entanto, as reações de Arthus são raras em humanos. Em humanos, ocorre uma forma limitada de reac�o de Arthus nos locais de injec�o do alerg�io durante o tratamento de dessensibiliza�o de alergia, em que s� administradas injec�es repetidas do mesmo alerg�io durante muitos meses a anos.

Doença do soro:

A doença do soro era uma doença comum na era pré-antibiótica, quando os antissoros criados em animais eram usados ​​para tratar várias doenças infecciosas e doenças tóxicas. Por exemplo, doses maciças de soro anti-tétano (criado a cavalo) foram administradas a pessoas que sofrem de doença do tétano.

As prote�as do soro de cavalo injectado foram reconhecidas como antig�ios estranhos pelo sistema imunit�io da pessoa tratada e os anticorpos foram formados contra as prote�as do soro de cavalo. Esses anticorpos se ligam às proteínas do soro do cavalo na circulação e formam complexos imunes circulantes (CICs). Os CICs depositados nos tecidos e ativaram o sistema do complemento levando ao dano tecidual.

Os sintomas da doença do soro ocorrem 7 a 10 dias após a injeção sérica. Os pacientes sofrem de febre, aumento dos nódulos linfáticos e dor e inchaço das articulações. A doença do soro é uma doença autolimitada e termina à medida que mais e mais anticorpos são formados e complexos imunes tendem a ocorrer com excesso de anticorpos.

Hoje, a doença do soro ocorre em pacientes transplantados que recebem infusões intravenosas de soro de cavalo como fonte de anticorpos antilinfócitos para suprimir rejeições de transplantes.

Doença sérica induzida por drogas:

A maioria das drogas são pobres imunógenos porque são pequenas moléculas com peso molecular inferior a dois mil. No entanto, o fármaco pode actuar como um hapteno por combinação com proteína de tecido no hospedeiro e induzir respostas imunitárias contra o complexo de proteína fármaco-hospedeiro.

Complexos imunológicos contendo o fármaco, depositam-se nas superfícies endoteliais de pequenos vasos sanguíneos e ativam a via clássica do complemento, resultando em resposta inflamatória local no local de deposição de complexos imunes. A deposição de imunocomplexos em pequenos vasos sanguíneos causa vasculite.

A vasculite dos pequenos vasos sangüíneos nos glomérulos renais leva à presença de eritrócitos e urina de albumina. Púrpura (palavra latina para roxo) na pele devido a hemorragia dos vasos sanguíneos na pele também ocorrem. Os pequenos vasos sanguíneos da pele estão entupidos com coágulos sanguíneos. A biópsia de pele mostra a deposição de IgG e C3 ao redor dos pequenos vasos sangüíneos.

Hoje, as causas mais comuns da doença do soro são os antibióticos, especialmente a penicilina e seus derivados. A penicilina age como hapteno. A penicilina do tipo Haptenic se liga às proteínas do hospedeiro e induz uma formação rápida e forte de anticorpos, que por sua vez leva a uma reação de hipersensibilidade do tipo III. Outras drogas que causam a doença do soro são sulfonamidas, tiouracilas, hidantoínas, ácido p-aminossalicílico, fenilbutazona, tiazidas e estreptomicina. Anti-soros e produtos sangüíneos estranhos também podem induzir a doença do soro.

Pneumonite por Hipersensibilidade (Aiveolite Alérgica Extrínseca; EAA):

A pneumonite por hipersensibilidade (HP) é uma inflamação imunologicamente mediada do parênquima pulmonar. As paredes alveolares e as vias aéreas terminais são afetadas devido à inalação repetida de uma variedade de poeiras orgânicas e outros agentes. Vários agentes estão implicados como agentes etiológicos do pulmão do agricultor. Muitos casos de HP envolvem exposição aos actinomyces termofílicos. Feno 'mofado', silagem, grãos e aves de estimação são as fontes usuais de agentes causadores.

Os soros da maioria dos indivíduos afetados têm anticorpos precipitantes contra os extratos de feno mofado e este achado sugere uma reação mediada pelo tipo III. (Após a inalação do antígeno, os complexos imunes são formados localmente nos pulmões.) No entanto, existem muitas evidências, que sugerem que, no HP, os mecanismos mediados por células também desempenham papéis importantes. A biópsia pulmonar não mostra as características da vasculite, uma imagem da inflamação mediada pelo complexo imune.

A reação precoce do HP é caracterizada pelo aumento dos leucócitos polimorfos nucleares nos alvéolos e nas pequenas vias aéreas. Posteriormente, as células mononucleares infiltram-se no pulmão e formam granulomas, o que sugere a ocorrência de uma reação clássica de hipersensibilidade tardia por inalação repetida de antígenos.

O exame das "precipitinas séricas" contra os antígenos suspeitos é um importante teste diagnóstico. O tratamento efetivo depende da identificação e evitação do antígeno.

Formação do complexo imune nas desordens autoimunes:

Nos distúrbios autoimunes, há produção continuada de auto-anticorpos (devido ao estímulo auto-antigênico persistente). Consequentemente, mais complexos imunes são formados e a deposição dos complexos nos tecidos é responsável por uma das complicações importantes nas desordens auto-imunes.

Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES):

O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença autoimune multissistêmica associada a várias anormalidades imunológicas. Acredita-se que os complexos imunes formados no LES desempenhem um papel crítico na fisiopatologia do LES. No LES, o nível do complexo imune circulante é aumentado. Como os componentes do complemento são utilizados, o nível do complemento sérico é diminuído.

O envolvimento renal é uma característica frequente e grave do LES. Setenta e cinco por cento dos pacientes com LES têm nefrite. Os complexos imunes depositam-se no glomérulo renal e causam glomerulonefrite. A principal característica da glomerulonefrite por imunocomplexos é a aparência granular (irregular) dos complexos imunes na membrana basal.

Além da formação continuada de complexos imunes, a eliminação deficiente de complexos imunes pelos macrófagos no fígado e baço também pode ser responsável pelo aumento do nível dos complexos imunes circulantes e a consequente deposição de tecido no LES.

Formação do complexo imune durante as infecções

Algumas infecções bacterianas, virais e parasitárias causam a produção contínua de anticorpos. Isso, por sua vez, leva ao aumento da formação de complexos imunes circulantes (complexo agente-anticorpo infeccioso). Estes complexos podem depositar nos tecidos e causar danos aos tecidos do hospedeiro.

Os antígenos microbianos comumente envolvidos na formação do complexo imune circulante são:

Eu. Streptococcus pyogenes (Streptococcus do grupo A)

ii. Mycobacterium leprae

iii. Treponema pallidum

iv. Espécies de Plasmodium

v. espécies de Trypanasoma

vi. Vírus Epstien-Barr

vii. Vírus da hepatite B

viii. Vírus da dengue hemorrágica.

Glomerulonefrite aguda pós-estreptocócica:

A glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda ocorre após infecções faríngeas ou cutâneas (como a escabiose) com uma das cepas 'nefritogênicas' do Streptococcus hemolítico do Grupo PA. A biópsia renal revela uma “glomerulonefrite proliferativa endo-capilar difusa”. Os glomérulos são infiltrados com polimorfos e monócitos. A microscopia de imunofluorescência revela depósitos de IgG e C3. A natureza precisa do sistema antígeno-anticorpo envolvido não é conhecida. É mais provável que o antígeno seja derivado do Streptococcus do Grupo A.

Endocardite Bacteriana Subaguda:

Na endocardite bacteriana subaguda, as bactérias residem nas válvulas cardíacas por um período prolongado. Consequentemente, o sistema imunológico é estimulado por um longo período para produzir anticorpos contra as bactérias. Os complexos de bactérias e anticorpos ficam presos nos glomérulos e resultam em glomerulonefrite.

Malária:

Infecções maláricas crônicas ou repetidas com Plasmodium falciparum podem levar à deposição de complexos parasita-anticorpo da malária no rim. A conseqüente glomerulonefrite pode resultar em uma condição chamada síndrome nefrótica.

Princípios Gerais de Tratamento de Doenças Mediadas do Complexo Imune:

1. Redução de reações inflamatórias:

Os medicamentos anti-inflamatórios (como a aspirina), os antiinflamatórios não-esteroidais (como a indometacina) e os corticosteróides são usados ​​para reduzir as reações inflamatórias.

2. Supressão de reações imunes:

Corticosteróides e drogas imunossupressoras citotóxicas (como ciclofosfamida, metotrexato, azatioprinel são usados ​​para suprimir as respostas autoimunes. Entretanto, as toxicidades devidas aos imunossupressores e às infecções secundárias à própria imunossupressão criam mais complicações no paciente.

3. Remoção de imunocomplexos circulantes (Plasmaferese):

O sangue do paciente é removido e centrifugado. O plasma sobrenadante (contendo os complexos imunes e anticorpos) é descartado e o componente celular é reinfundido no mesmo paciente. Assim, o quantum de imunocomplexos circulantes responsáveis ​​pela doença é diminuído.

A plasmaferese alivia os sintomas apenas por um período mais curto. Mas o processo autoimune em si não é abordado pela plasmaférese. Portanto, mais cedo os sintomas e sinais reaparecem e o paciente pode precisar de plasmaférese repetida.