Gestão de convulsões na gravidez

Gestão de convulsões na gravidez por Atul Prasad, Kiran Bala, KS Anand!

Introdução:

As mulheres com epilepsia (WWE) apresentam problemas únicos que exigem uma abordagem de gestão diferente da dos homens.

uma. Um subconjunto de mulheres pode sofrer exacerbação de convulsões com menstruação (epilepsia catamenial).

b. As drogas antiepilépticas (DAEs) podem diminuir a eficácia dos contraceptivos hormonais, resultando em gravidezes não planejadas.

c. As taxas de fertilidade de mulheres com epilepsia são substancialmente menores que as mulheres não epilépticas.

d. As mulheres com epilepsia apresentam maior risco de distúrbios reprodutivos e endócrinos, como doença do ovário policístico e hipogonadismo hipo gonadotrófico.

e. Quando as mulheres com epilepsia estão grávidas, elas correm um risco maior de piorar a frequência das crises, o metabolismo alterado das DEAs e os resultados adversos da gravidez, incluindo morte fetal, malformações congênitas, anomalias congênitas e atraso no desenvolvimento.

Epilepsia Catamenial:

Para algumas mulheres, a frequência de crises piora ou ocorre predominantemente de maneira cíclica relacionada à menstruação. Essas observações sugerem que as convulsões podem ser hormonalmente sensíveis. Hormônios sexuais claramente afetam a excitabilidade cortical; os estrogênios reduzem a convulsão.

Um mecanismo proposto para essas ações é a redução do ácido gama-aminobutírico (GABA). As progestinas parecem deprimir a resposta do kindling. As variações cíclicas de estrogênio e progesterona resultam em uma variação cíclica na frequência de crises em 10 a 75 por cento das mulheres. As convulsões parecem mais prováveis ​​na época e durante a ovulação ou nos momentos em que a proporção de estrogênio para progesterona é mais alta.

Essas flutuações variam de acordo com o tipo de crise, com crises parciais sendo mais frequentes durante a fase folicular e crises de ausência durante a fase lútea. Mulheres com epilepsia parecem ser mais propensas a ter ciclos anovulatórios e um aumento na freqüência de convulsões durante esses ciclos. A menopausa também está associada a alterações hormonais caracterizadas por uma redução acentuada no estrogênio e progesterona e um aumento nas gonadotrofinas hipofisárias. Infelizmente, pouco se sabe sobre como as convulsões são afetadas pela menopausa.

Gestão da Epilepsia Catamenial:

Não há AED claramente superior para o manejo desses pacientes. Esses pacientes tendem a ser resistentes ao controle com os DEAs. No entanto, os DEAs devem ser maximizados antes de procurar tratamento alternativo. Uma convulsão combinada e um calendário menstrual precisam ser mantidos por 3 meses ou mais para que os padrões sejam demonstrados. Também é útil se a mulher puder traçar sua temperatura corporal basal (TBB) todas as manhãs. Se os ciclos forem ovulatórios (como indicado por um aumento preciso do ciclo intermediário no TBB), a supressão de ciclos com contraceptivos orais por alguns meses vale a pena.

Depo-Provera é uma opção se alguma melhora é observada com contraceptivos orais e a gravidez não é desejada em um futuro próximo. Se os ciclos são anovulatórios, uma consulta e avaliação endócrinas para amenorréia secundária é justificada. Dada a prevalência e dificuldade em controlar a epilepsia catamenial com DAEs convencionais, várias tentativas de modificar a relação estrogênio / progesterona foram feitas. Herzog et al reduziram a frequência de convulsões com suplementos progestacionais contínuos.

Mattson et al usaram tratamento intermitente com supositórios progestacionais e reduziram a frequência de crises em 50 a 60 por cento. Infelizmente, muitas mulheres em ambos os estudos não conseguiram tolerar os efeitos colaterais dos progestágenos e um terço interrompeu o tratamento. Outros agentes, como inibidores da anidrase carbônica e diuréticos de alça, têm sido utilizados com algum sucesso.

Drogas Antiepilépticas e Anticoncepcionais Hormonais:

Há uma percepção errônea de que os contraceptivos orais (COs) pioram as convulsões. Isso não é verdade. A eficácia da contracepção hormonal é reduzida por AEDs indutores de enzimas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, felbamato, topiramato). Contraceptivos hormonais, que vêm em três formulações, ou seja, oral (estrogênio-progesterona ou apenas progesterona), implantes subcutâneos (levonorgestrel) ou intra-uterino (Progestasert) e injetável (Depo-Provera). Todas as formulações são afetadas negativamente por AEDs. A concentração de estrogênio mais baixa do AED em 40 - 50 por cento.

Eles também aumentam a globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG), aumentando assim a ligação da progesterona e, portanto, reduzindo a progesterona não ligada. Isso resulta em uma contracepção hormonal menos confiável com enzimas indutores de DAE. Devem ser evitados COs de baixa ou baixa dose. Os COs devem conter pelo menos 50 Hg de estrogênios. A rápida depuração de estrogênios reduzirá a probabilidade de efeitos colaterais indesejados dos comprimidos de altas doses. A falha dos contraceptivos hormonais implantáveis ​​também ocorreu. O uso de um AED não indutor de enzimas (valproato, lamotrigina, gabapentina) pode ser considerado.

Infertilidade:

Estudos epidemiológicos demonstraram que as mulheres epilépticas têm apenas 25% a 33% das crianças quando comparadas com as mulheres na população geral. Uma variedade de hipóteses foi desenvolvida para explicar esse fenômeno. O efeito direto das convulsões na ação hipofisária-hipotalâmica poderia interromper a ovulação. Fortes pressões sociais para evitar a reprodução também poderiam ser um fator. WWE tem taxas mais elevadas de distúrbios reprodutivos e endócrinos (RED) do que o esperado.

O VERMELHO é mais comum na epilepsia do lobo temporal. Há doença ovariana policística associada, hipo gonadismo hiper gonadotrófico e hipo gonadismo hipo gonadotrófico. Mulheres com focos epileptiformes ictais do lado esquerdo tinham doença ovariana policística, e aquelas com focos direitas têm hipo gonadismo hipo gonadotrópico. Mulheres com epilepsias generalizadas primárias também têm VERMELHO. DEAs podem interferir no eixo hipotálamo-hipofisário. Amenorréia, ohgomenorreia e ciclos prolongados ou irregulares são vistos em 20% da WWE.

O problema da infertilidade na WWE é claramente complicado. Existem provavelmente vários fatores (tipo de ataque, frequência e lateralização) e DEAs que podem afetar um paciente individual. Infertilidade em um casal merece uma avaliação cuidadosa de ambos os parceiros. Para a ultrassonografia da WWE, para descartar doença ovariana policística, as concentrações séricas de LH e FSH e uma avaliação do uso de AEDs ajudarão a restringir o foco do tratamento.

Embora existam evidências de que o valproato possa afetar negativamente a fertilidade de algumas mulheres, a descontinuação do valproato em uma pessoa bem controlada não é necessária, a menos que seja demonstrada doença ovariana policística ou hipogonadismo hipogonadotrófico.

Gravidez:

Apesar de todas as dificuldades potenciais, a maioria das mulheres com epilepsia pode engravidar e ter filhos saudáveis. No entanto, as gravidezes estão sujeitas a mais complicações, são mais propensas a ter dificuldades durante o trabalho de parto e há um risco maior de resultados adversos na gravidez. Mulheres grávidas podem ter aumento da epilepsia

Durante a gravidez, de um quarto a um terço das mulheres com epilepsia têm um aumento na frequência de crises. Esse aumento parece não estar relacionado ao tipo de crise, à duração da epilepsia ou à freqüência de convulsões em uma gravidez anterior. Se os pacientes experimentarem exacerbações de convulsões durante a gravidez, 50% o farão entre 8 e 16 semanas e outros 35%, entre 16 e 24 semanas de gestação. Deve-se ter cuidado contra convulsões clínicas tônicas repetidas e recorrentes.

Estado epilépticos, surpreendentemente, no entanto, é uma complicação rara da epilepsia. Uma variedade de hipóteses foi proposta para explicar o aumento da frequência de crises observada durante a gravidez (Tabela 1).

Concentrações Anticonvulsivas:

Um fator importante responsável pelo aumento da freqüência de crises é a diminuição da concentração sangüínea anticonvulsivante durante a gravidez. Alguns casos são resultado de não-conformidade por causa de efeitos adversos no feto. Essas preocupações devem ser abordadas antes ou no início da gestação e equilibradas com os efeitos das crises maternas no feto. Mesmo com a adesão, os níveis de anticonvulsivantes diminuem durante a gravidez, principalmente devido à diminuição da ligação às proteínas. A proporção de fármacos não ligado a ligado aumenta no plasma e, a uma dose constante, é metabolizada mais rapidamente.

Durante a gravidez, as concentrações totais de carbamazepina, fenitoína, valproato e fenobarbital diminuem, mas apenas o valproato não ligado realmente aumenta. Por esta razão, é importante que as concentrações não ligadas sejam medidas e que os objetivos da terapia sejam baseados na concentração não ligada e não nas concentrações sanguíneas anticonvulsivantes totais.

Outros fatores que podem contribuir para mudanças nas concentrações sanguíneas anticonvulsivantes incluem aumento da depuração hepática e renal, aumento do volume de distribuição e, possivelmente, má absorção. As concentrações sanguíneas anticonvulsivantes podem diminuir no momento do parto, geralmente devido a uma dose esquecida. Então, nas primeiras semanas após o parto, a dose pode precisar ser diminuída para evitar níveis tóxicos. A Tabela 2 resume algumas das Farmacocinéticas de drogas anticonvulsivantes durante a gravidez.

Outros fatores, particularmente questões de conformidade, também podem contribuir para a redução. Schmidt et al (3), em um estudo prospectivo, descobriram que 50 das 136 gestantes da WWE (37%) tinham um aumento na frequência de crises. Após um questionamento cuidadoso, 68 por cento dessas mulheres não eram complacentes ou sofriam de privação de sono.

Em um estudo prospectivo em japonês, Otani (4) descreveu um aumento na frequência de crises em 27% das mulheres. Metade dessas mulheres foi deliberadamente inconformada devido à preocupação com o efeito dos anticonvulsivantes em seus filhos.

Complicações na mãe:

Convulsões são indesejáveis ​​durante a gravidez. WWE estão em maior risco de complicações obstétricas durante a gravidez. Vários estudos documentaram que o risco de complicações é aproximadamente 1, 5-3 vezes maior na WWE do que mulheres sem epilepsia. Sangramento vaginal tem sido descrito com maior frequência na WWE do que nos controles. Nelson e Ellenberg (5) encontraram mulheres epilépticas com sangramento vaginal aumentado, tanto durante o primeiro quanto no terceiro trimestres. Não surpreendentemente, a anemia foi descrita duas vezes mais em mulheres com epilepsia.

Hiperemese gravídica ocorre com maior frequência nesses pacientes, o que pode dificultar a adesão à medicação oral. A pré-eclâmpsia foi descrita com maior frequência nessas mulheres. Trabalho e entrega podem oferecer mais dificuldades para a WWE. O descolamento da placenta e o parto prematuro foram descritos com mais frequência nesses pacientes. Janz e Fuchs (6) descreveram contrações uterinas fracas em mulheres que tomavam anticonvulsivantes, o que pode explicar por que as intervenções são usadas com maior frequência nesses pacientes.

Trabalho induzido, ruptura mecânica de membranas, uso de fórceps ou assistência a vácuo, e cesarianas são duas vezes mais comuns nestes WWE. Obstetras que gerenciam essas mulheres devem estar cientes dos riscos mais altos e estar preparados para intervir.

A meperidina é freqüentemente usada para dor pós-parto. Deve ser usado com cautela devido à sua propensão para diminuir o limiar de convulsão. Os níveis séricos de DAE tendem a aumentar no período pós-parto, estabilizando em torno de 8 a 10 semanas. As mulheres cuja dosagem foi aumentada durante a gravidez podem, portanto, desenvolver toxicidade clínica e precisam ser cuidadosamente monitoradas no período pós-parto.

Complicações na descendência:

Quase 90% das mulheres epilépticas entregam bebês saudáveis ​​e normais, mas os riscos de aborto espontâneo, natimortos, prematuridade, atraso no desenvolvimento e malformações maiores são aumentados. Crises maternas, AEDS e aspectos socioeconômicos, genéticos e psicológicos da epilepsia afetam o desfecho. Embora os AEDs possam causar problemas significativos para o feto, as convulsões maternas provavelmente são mais perigosas. Convulsões convulsivas causam hipóxia fetal e acidose e carregam o potencial de trauma contuso para o feto e a placenta.

A freqüência cardíaca fetal diminui durante e até 20 minutos após uma convulsão materna, o que sugere a presença de asfixia fetal. O filho de uma mãe epiléptica com convulsões durante a gestação tem duas vezes mais probabilidade de desenvolver epilepsia do que a criança de uma mulher com epilepsia que não convulsiona. Dos desfechos adversos em lactentes, as malformações congênitas são as mais frequentemente relatadas e intensivamente estudadas. A taxa de defeitos congênitos graves na população geral é estimada em aproximadamente 2-4, 8 por cento.

O risco de defeitos congênitos em bebês da WWE é maior (3, 5 a 6, 0%) e independente do efeito da medicação. Em geral, o uso de um único AED aumenta o risco de malformações congênitas para 4-8 por cento. Pesquisadores relataram uma taxa de 5, 5% com dois anticonvulsivantes, 11% com três e 23% com o uso de quatro DAEs.

O risco relatado de anomalias congênitas com fenitoína e carbamazepina é de 10% e inferior a 10%, respectivamente. Estudos discordam sobre se essas anomalias são dependentes da dose. O valproato aumenta o risco de defeitos do tubo neural e outras malformações em 3 a 20 vezes, e seus efeitos teratogênicos estão relacionados à dose. Esses efeitos ocorrem em 1-2% dos pacientes em uso de valproato. A carbamazepina também está associada a defeitos do tubo neural, com uma frequência de 0, 5-1, 0 por cento.

Uma síndrome descrita inicialmente como síndrome da hidantoína fetal (dimorfismo facial, fenda labial e palatina, defeitos cardíacos, hipoplasia digital e displasia ungueal) ocorre com carbamazepina, primidona e valproato e é mais precisamente denominada síndrome anticonvulsivante fetal. A trimethadiona com um potencial teratogênico muito alto é contraindicada durante a gravidez e não deve ser usada em mulheres que possam engravidar. O mau desenvolvimento fetal tem sido associado ao uso de drogas anticonvulsivantes maternas.

A maioria dos pesquisadores considera malformações congênitas e anomalias congênitas separadamente. As malformações congênitas são definidas como um defeito físico que requer intervenção médica ou cirúrgica e causa grande distúrbio funcional. Anomalias congênitas são definidas como desvios da morfologia normal que não requerem intervenção.

É incerto se essas aberrações representam entidades distintas ou um espectro de respostas fisiológicas para insultar o feto em desenvolvimento; malformações em um extremo e anomalias no outro.

Malformações Principais Congênitas:

Exemplos de malformações maiores são defeitos do tubo neural, cardiopatia congênita, fissuras orofaciais, atresia intestinal e deformidades de rins ou ureteres.

Qual dos DEA da linha de frente é mais teratogênico?

Até o momento, não há informações disponíveis sobre qual dos quatro AEDs principais (fenitoína, carbamazepina, valproato e fenobarbitona) é o mais teratogênico e causa mais malformações importantes. A informação disponível sugere que em vários momentos cada um dos quatro principais DEAs foi considerado mais teratogênico do que os outros três DEA, mas os resultados são confundidos pelo uso de polifarmácia, diferentes dosagens e combinações de DEAs em diferentes populações de pacientes e diferentes genótipos expostos para o DEA.

Para complicar ainda mais, alguns estudos controlados mostraram a ausência de defeitos cardíacos congênitos ou nenhuma associação de tais defeitos com a exposição ao DEA no útero. Esses resultados conflitantes tendem a confundir a mente do praticante sobre qual agente prescrever durante a gravidez.

Uma vez que não foi alcançado acordo sobre qual AED é o mais teratogênico; A opinião consensual atual é que o DEA que interrompe convulsões em um determinado paciente deve ser usado. Muitas vezes, esta é a droga de escolha para um determinado tipo de crise e síndrome epiléptica.

Todos concordam que, se possível, apenas um AED deve ser usado durante a gravidez e que não deve ser usado em combinação com qualquer outro medicamento (Polytherapy). Além de antecedentes genéticos, a politerapia é um fator primário associado a uma maior incidência de defeitos cardíacos, fissura labiopalatina e dismorfia, com retardo observado em filhos de mães com epilepsia.

As mulheres com epilepsia que planejam engravidar devem ser informadas sobre o risco pequeno, mas real, de malformações maiores associadas aos DEAs e do período de gestação durante o qual essas malformações estão aptas a ocorrer (Tabela 3) Porque a exposição in utero à trimetadiona foi associados a uma alta prevalência de defeitos congênitos graves, anomalias físicas, retardo de crescimento e retardo mental, muitos consideram a trimetadiona absolutamente contra-indicada durante a gravidez.

Em conclusão, nenhum dos relatórios disponíveis até o momento estudou um número suficientemente grande de mulheres com epilepsia expostas à monoterapia com DAE durante a gravidez. Consequentemente, o poder inadequado distorceu a análise estatística das estimativas de risco para formas específicas de defeitos congênitos graves associados a DEAs específicos. O denominador usado para análise de cada combinação de DEA em politerapia é ainda menor.

Malformações Menores Congênitas e Anomalias Dismórficas:

Malformações menores e anomalias dismórficas são comumente encontradas juntas. Malformações congênitas menores são defeitos estruturais encontrados durante o desenvolvimento de um órgão ou membro que impedem ou prejudicam a função, mas não resultam em doença grave ou morte. Exemplos são o pé torto, equinovaro e hipospádia.

Anomalias dismórficas menores são características morfológicas incomuns de nenhuma conseqüência médica séria para o paciente. Estas são aparências ou mudanças estruturais nos aspectos superficiais da face ou membros que não têm impacto primário na função. Exemplos são hipertelorismo, pregas epicânticas, ponte nasal larga e plana, ponta nasal elevada, filtro largo, boca larga, orelhas em rotação, occipital proeminente e hipoplasia digital distal.

As futuras mães chegam às clínicas já informadas pela imprensa leiga, expressando temor pela panóplia de características dismórficas, múltiplas anomalias físicas menores e defeitos esqueléticos tantas vezes atribuídos à “síndrome fetal antiepiléptica da droga”. No passado, essas características dismórficas eram incorretamente responsabilizadas única e especificamente pela fenitoína.

Em 1975, Hanson e Smith (7) relataram tais fenômenos em bebês expostos in utero à fenitoína e apelidaram seus resultados de “síndrome da hidantoína fetal”. No mesmo ano, uma combinação semelhante de anomalias foi associada à trimetadiona e foi chamada de “síndrome trimetadiona fetal”.

Logo em seguida, uma "embriopatia de Primidona" foi relatada. Por fim, Jones et al (8) relataram um padrão de malformação com defeitos craniofaciais menores, hipoplasia da unha e atraso no desenvolvimento semelhante ao observado após exposição in utero à fenitoína: um “padrão de malformações observadas com a exposição pré-natal à carbamazepina”.

Desde então, muitos autores argumentaram que faria mais sentido colocar todas essas anomalias sob a rubrica de "síndrome do medicamento antiepiléptico fetal". Evidências convincentes de que todos os componentes de malformações menores e dismorfismo são derivados da exposição intra-uterina à DAE foram recentemente questionados por Gaily e Granstrom da Finlândia (9).

Em um estudo controlado e prospectivo de 121 crianças nascidas de mães com epilepsia e em um grupo controle de crianças que foram examinadas por 80 anomalias menores de forma cega, algumas anomalias consideradas típicas para a síndrome da hidantoína fetal foram, de fato, associadas. com epilepsia materna.

A evidência mais clara de herança foi obtida para o epicanto, que estava fortemente associado ao epicanto na mãe. Das características investigadas, apenas o hipertelorismo e hipoplasia digital foram associados à exposição à fenitoína. Os resultados sugerem que, além dos efeitos teratogênicos da fenitoína, a influência genética da mãe contribui significativamente para o desenvolvimento da hipoplasia.

Praticamente todo tipo de malformação congênita foi relatado e cada droga anticonvulsivante tem sido implicada como causa. Nenhuma droga anticonvulsivante pode ser considerada absolutamente segura na gravidez, mas a maioria desses medicamentos não produz nenhum padrão específico de malformações maiores. A exposição ao AED no útero induz a Retardo do Crescimento Pré-Natal e Pós-natal?

É relatado que os bebês expostos a AEDs nasceram pequenos para a idade gestacional, com uma cabeça pequena e subsequente taxa de crescimento comprometida e desenvolvimento cognitivo. Atribuir o Retardo do Crescimento Intra Uterino (RCIU) à exposição ao DEA é difícil, no entanto, porque muitos fatores podem estar envolvidos no crescimento pré e pós-natal. Algumas diferenças podem ser explicadas pelas pequenas diferenças na idade gestacional, altura parental ou paridade.

A exposição no útero a um DEA prejudica o desenvolvimento intelectual pós-natal?

As mães em potencial frequentemente perguntam se a exposição intrauterina aos retardados da DAE é um desenvolvimento intelectual e cognitivo pós-natal. Baixo peso ao nascer (<2.500 g) e prematuridade foram descritos em bebês de mães com epilepsia (IME). As taxas médias variam de 7% a 10% e 4% a 11% respectivamente Microcefalia foi demonstrada nesses bebês e associada a todos os anticonvulsivantes. Um estudo finlandês (10) encontrou uma associação mais forte entre a exposição à carbamazepina no útero e a pequena circunferência da cabeça do que com outras drogas anticonvulsivantes.

Os bebês de mães com epilepsia têm relatado taxas mais altas de retardo mental do que os controles. Este risco é aumentado por um fator de dois a sete vezes, de acordo com vários pesquisadores. Nenhum desses estudos controlou a inteligência parental e, embora os escores de QI com 7 anos de idade entre grupos de crianças expostas (FSIQ = 91, 7) ou não expostas (FSIQ = 96, 8) à fenitoína tenham alcançado significância estatística, o significado clínico dessa diferença é desconhecido. .

Verificou-se que IME exibem menores pontuações em medidas de aquisição verbal em ambos os 2 e 3 anos de idade. Embora não houvesse diferença nos parâmetros de crescimento físico entre o IME e os controles, o IME teve uma pontuação significativamente menor no índice de desenvolvimento mental (MDI) da Escala Bailey de Desenvolvimento Infantil em 2 e 3 anos.

Eles também tiveram um desempenho significativamente menor no inventário de linguagem precoce de Bates Bretherton (p <0, 02), nas escalas de raciocínio verbal do Peabody Picture Vocabulary (P <0, 001) e no QI composto (p <0, 01), e apresentaram comprimentos médios significativamente menores de enunciação (p <0, 001).

Existem três mecanismos possíveis para a disfunção cognitiva específica em crianças de mães com epilepsia: Lesões cerebrais sutis associadas à asfixia fetal durante convulsões generalizadas da mãe, anormalidades cerebrais geneticamente transmitidas e desvantagens psicossociais que limitam a escolha do parceiro.

Como as convulsões frequentes podem limitar a escolha de um parceiro pelas mulheres, a constituição genética da prole associada à diminuição da função cognitiva também pode ser herdada do pai. A epilepsia descontrolada na mãe também pode prejudicar o relacionamento entre pais e filhos e, portanto, afetar o desenvolvimento mental e emocional da criança. Como as convulsões durante a gravidez, a própria epilepsia e fatores socioeconômicos ou psicossociais afetam o desenvolvimento cognitivo de crianças de mães com epilepsia, é difícil culpar um único DEA.

Mortalidade infantil:

A morte fetal (definida como perda fetal em> 20 semanas de gestação) parece ser um problema tão comum e talvez tão grande quanto as malformações e anomalias congênitas. Estudos comparando as taxas de natimortos encontraram taxas mais altas em bebês de mães com epilepsia (1, 3-14, 0%) em comparação com bebês de mães sem epilepsia (1, 2-7, 8%).

Abortos espontâneos, definidos como perda fetal ocorrendo antes de 20 semanas de gestação, não parecem ocorrer mais comumente em bebês de mães com epilepsia. Estudos demonstraram aumento das taxas de morte neonatal e perinatal. As taxas de mortalidade perinatal variam de 1, 3% a 7, 8% em comparação com 1, 0% a 3, 9% para os controles.

Doença Hemorrágica:

Um fenômeno hemorrágico foi descrito nos bebês de mães epilépticas. Difere de outros distúrbios hemorrágicos na infância, na medida em que o sangramento tende a ocorrer internamente durante as primeiras 24 horas de vida.

Foi inicialmente associada à exposição ao Fenobarbital ou ao Primidona, mas foi também descrita em crianças expostas à Fenitoína, Carbamazepina, Diazepam, Mefobarbital, Amobarbital e Ethosuximide. Os números de prevalência são tão altos quanto 30%, mas parecem ter uma média de 10%. A mortalidade é superior a 30% porque o sangramento ocorre dentro das cavidades internas e muitas vezes não é percebido até que o bebê esteja em choque.

A hemorragia parece ser o resultado de uma deficiência dos fatores de coagulação II, VII, IX e X dependentes da vitamina K. Os parâmetros de coagulação materna são invariavelmente normais. No entanto, o feto demonstrará fatores de coagulação diminuídos e tempo prolongado de protrombina e tromboplastina parcial.

Um precursor da protrombina, proteína induzida pela ausência de vitamina K (PIVKA), foi descoberto no soro de mães que tomavam anticonvulsivantes. Os ensaios para PIVKA podem permitir a identificação pré-natal de bebês com risco de hemorragia.

Risco de epilepsia em crianças de pais epilépticos:

O risco de epilepsia em crianças de pais com epilepsia é maior do que na população geral. Curiosamente, esse risco é maior (risco relativo de 3, 2) para filhos de mães com epilepsia. A epilepsia paterna parece ter menos impacto no desenvolvimento de convulsões em crianças.

A presença de convulsões maternas durante a gravidez, mas não o uso de DEA, está associada a um risco aumentado de convulsões na prole (risco relativo 2, 4). Evidências para apoiar um componente genético para o desenvolvimento de crises nesses bebês vêm de estudos de kindling em animais experimentais.

Se os ratos com epilepsia experimental tiverem convulsões generalizadas durante a gravidez, seus filhos não serão mais suscetíveis ao aclimatamento do que os ratos sem convulsões durante o parto.

Redução de Risco da Gestante com Epilepsia:

Aqueles que cuidam de mulheres com epilepsia enfrentam um dilema. Por um lado, as convulsões precisam ser evitadas; por outro lado, a exposição fetal a drogas anticonvulsivantes precisa ser minimizada. A situação ideal seria retirar o paciente dos anticonvulsivantes antes da concepção.

Para a maioria das mulheres, esta não é uma opção realista. As mulheres hoje são mais propensas a trabalhar fora de casa, e a potencial perturbação de seu estilo de vida por ataques, como o risco de perda de uma carteira de motorista, torna a eliminação de anticonvulsivantes inviável.

Com qualquer droga antiepiléptica, existe um risco incerto de anomalias menores, como fácies dismórfica ou hipoplasia digital distal, de significância incerta a longo prazo.

Tratamento da Mãe:

O DEA deve ser retirado do Women Planning Pregnancy?

Apesar de todas as observações acima, os riscos identificados de DAEs durante a gravidez não apresentam uma barreira intransponível para seu uso em mulheres cujas crises continuam a ocorrer antes e durante a gravidez. No entanto, os riscos raros (especialmente de malformações maiores) associados ao uso de DEA durante a gravidez podem ser considerados triviais.

Dada a natureza indiscutível das evidências até agora apresentadas em apoio aos efeitos teratogênicos raros dos quatro principais AEDs, sua retirada em pacientes que planejam engravidar e que estão livres de convulsões por pelo menos dois anos pode ser considerada. O retraimento lento ao longo de 3-6 meses pode ser feito com segurança, com acompanhamento ambulatorial e hospitalar ambulatorial e EEG em 25% a 30% das mulheres que planejam a gravidez.

Em mulheres grávidas, uma alta porcentagem de defeitos congênitos está associada à polifarmácia e, portanto, uma tentativa deve ser feita para o cruzamento da polifarmácia para a monoterapia de primeira escolha antes da concepção. Quando os níveis plasmáticos terapêuticos dessa droga são atingidos, a dose de outras drogas deve ser gradualmente reduzida. Em cerca de 36% dos casos de abstinência de polifarmácia, o controle bem sucedido pode ser alcançado com monoterapia.

Infelizmente, nenhum estudo está disponível sobre a retirada do DEA em mulheres que planejam a gravidez e durante a gravidez. No entanto, os resultados da retirada do DEA na população com epilepsia em geral que alcançaram o controle podem nos guiar na retirada do DEA em mulheres que planejam a gravidez.

A recidiva das convulsões ocorreu após a retirada do DEA em 17-30% dos pacientes cujas convulsões foram completamente suprimidas por 2-5 anos com tratamento com DAE. O risco de recaída aumenta quando a história inclui convulsões clônicas tônicas, convulsões prolongadas ou status de mioclonia e quando o controle das convulsões é alcançado com 2-3 DEAs.

É claro que devemos hesitar, se não for cauteloso, em retirar o tratamento com AED de mulheres que planejam engravidar se sua história incluir os fatores de risco mencionados acima.

O ácido fólico deve ser dado como um suplemento antes da concepção?

Se os suplementos de folato administrados antes e no início da gravidez previnem os defeitos do tubo neural nos lactentes de mulheres tratadas com DAE com epilepsia, ainda não foi determinado de forma conclusiva. Relatos de experimentos em animais e estudos de mulheres sem epilepsia, no entanto, sugerem que os suplementos de folato antes e durante a gravidez podem ser prudentes.

Resultados recentes do estudo MRC (Medical Research-Council) (11) (mulheres com epilepsia foram excluídas deste estudo), estabeleceram firmemente que a suplementação de ácido fólico que começa antes da gravidez pode ter um efeito protetor de 72% na prevenção do tubo neural. defeitos (anencefalia, espinha bífida e anephalococoele) em mulheres com alto risco de ter um feto com defeito no tubo neural. Nenhum estudo semelhante foi realizado em mulheres com epilepsia com alto risco de ter um feto com defeito no tubo neural.

Oferecendo diagnóstico pré-natal:

Em muitas mulheres com epilepsia, as crises parciais complexas tônicas clônicas e freqüentes representam um perigo para o paciente. Para essas mulheres, o tratamento com a AED não pode ser evitado. Em tais circunstâncias, os possíveis riscos teratogênicos do DEA específico devem ser ponderados em relação ao tipo e à gravidade da epilepsia do paciente. A atitude do paciente em relação à amniocentese e possível interrupção da gravidez deve ser considerada e discutida abertamente, o mais cedo possível, no caso de um feto gravemente mal formado ser detectado em testes e exames subseqüentes.

Para alguns pacientes, particularmente aqueles com história familiar de defeitos do tubo neural, o risco de defeitos do tubo neural na descendência associado à terapia materna com Valproato (1-2%) ou à terapia com carbamazepina (0, 9% -l%) justifica a consideração da substituição desses medicamentos com outro AED, como o clonazepam. Uma síndrome benzodiazepínica fetal tem sido descrita, mas existe informação incompleta se o clonazepam, quando usado como monoterapia, é teratogênico.

Se as convulsões respondem apenas ao Valproato ou à Carbamazepina, a dosagem de um dos dois fármacos deve ser reduzida a um mínimo e suplementos de ácido fólico devem ser administrados para garantir níveis adequados de folato no sangue. O diagnóstico pré-natal com análise do líquido amniótico de alfa-fetoproteínas (AFP) às 16 semanas e ultra-sonografia às 18-19 semanas deve ser oferecido. Permanece alguma discordância sobre se a amniocentese para a quantificação de AFP deve ser rotineiramente oferecida e se deve impedir as determinações séricas de AFP. Alguns centros preferem determinações do líquido amniótico às medições séricas, porque o último pode perder 20-25% dos defeitos do tubo neural.

Outros argumentam que o risco de defeitos do tubo neural é menor que 1% quando o valor sérico de AFP e os resultados de uma ultrassonografia são normais. Isso deve ser pesado contra o risco de 1% de aborto associado à amniocentese.

A abordagem argumenta ainda que a ultrassonografia de alta resolução nas mãos de um examinador experiente pode detectar mais de 94% dos defeitos do tubo neural e que a amniocentese deve ser reservada para pacientes com níveis séricos elevados de AFP ou para aqueles que a ultrassonografia não consegue excluir defeito tubo com qualquer confiabilidade.

Com outras DEAs, como fenitoína e fenobarbitona, o risco de malformações como defeitos cardíacos e fissuras faciais também garante a oferta de diagnóstico pré-natal por ultrassonografia em 21 a 24 semanas. Segundo os especialistas, uma visão de quatro câmaras em 18-19 semanas pode excluir muitas malformações cardíacas incompatíveis com a vida e um diagnóstico anormal de defeitos cardíacos fetais requer o uso de imagem com Doppler colorido. A aplasia radial bilateral, um efeito raro, mas específico, da terapia com Valproato também pode ser diagnosticada pela ultrassonografia.

Com relação à fenitoína, evidências preliminares sugerem que é possível identificar fetos com risco aumentado de malformações congênitas induzidas pela fenitoína, incluindo o desenvolvimento intelectual prejudicado ao medir a atividade da epóxido hidrolase em amniócitos fetais. Tal procedimento requer cultura celular de amniócitos obtidos durante a amniocentese.

Trabalho, parto e nascimento:

A maioria das mulheres com epilepsia tem um parto vaginal normal. A ameaça de asfixia fetal causada por repetidas crises tônicas clônicas ou estado convulsivo epiléptico durante o trabalho de parto pode justificar uma cesariana eletiva. A cesariana imediata deve ser realizada quando convulsões tônico-clônicas repetidas não podem ser controladas durante o trabalho de parto ou quando a mãe é incapaz de cooperar durante o trabalho de parto devido à deficiência de consciência durante faltas repetidas ou crises parciais complexas.

As convulsões convulsivas durante o trabalho de parto e o parto devem ser prontamente tratadas e são melhor administradas por benzodiazepínicos intravenosos. O lorazepam intravenoso é sugerido como droga de escolha para interromper convulsões frequentes durante o trabalho de parto. Discordância prevalece sobre se a fenitoína deve ser usada para parar convulsões repetidas durante o trabalho de parto, porque a fenitoína inibe a contração miometrial e pode prolongar o trabalho de parto.

A maioria considera prudente administrar profilaticamente a vitamina K1 (20 mg / dia) à mãe tratada com DAE durante o último mês de gravidez. O recém-nascido deve receber 1 mg de vitamina K1 IM no nascimento como medida profilática. A mortalidade por esse distúrbio hemorrágico pós-natal é alta (> 30%), porque o sangramento interno nas cavidades abdominal e pleural ocorre nas primeiras 24 horas e não é percebido até que a criança esteja em choque.

O sangue do cordão apresentará níveis diminuídos de fatores de coagulação e tempos prolongados de protrombina e tromboplastina parcial. Se quaisquer dois fatores de coagulação II, VII, IX e X caírem abaixo de 25% dos valores normais, a administração intravenosa de plasma fresco congelado será necessária.

AED's Durante Puerpério:

Se as doses de AED forem aumentadas durante a gravidez, elas devem retornar aos níveis anteriores à gravidez durante as primeiras semanas de Puerpério, para evitar toxicidade. Os níveis de medicamentos devem ser verificados periodicamente pelo menos nos primeiros 2 meses após o parto

Todos os quatro AED s (Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbitona e Valproato), bem como Primidona, Ethosuximide e Benzodiazepinas são mensuráveis ​​no leite materno. Anticonvulsivantes são secretados no leite materno e ingeridos pela criança. Sedação e hiperurritabidez são relatados. Os bebês podem apresentar reações de abstinência do fenobarbital após a exposição à lactação.

O Grupo de Trabalho sobre Lactação Humana da Organização Mundial da Saúde e a Academia Americana de Pediatria discordam sobre a segurança do leite materno contendo Ethosuximide, que pode causar hiperexcitabilidade e má sucção. Os benefícios conhecidos para a saúde do leite materno provavelmente superam potenciais efeitos sutis e teóricos do DAE no sistema nervoso.

Ocasionalmente, convulsões presentes pela primeira vez durante a gravidez A gravidez tem pouco efeito sobre o uso de exames diagnósticos e considerações de tratamento. As causas mais comuns de convulsões durante a idade fértil incluem epilepsia idiopática, trauma, defeitos congênitos, neoplasia, meningite, hemorragia intracerebral e toxicidade por drogas ou álcool.

Além disso, a gravidez predispõe a certas condições, como eclâmpsia, intoxicação por água, púrpura trombocitopênica trombótica, trombose venosa cortical ou sinusal e embolia do líquido amniótico. As causas iatrogênicas comuns incluem hiponatremia secundária à infusão de fluidos intravenosos durante o período intraparto e o uso de anestésicos epidurais ou parentais.

Uma única convulsão de início único, resolvida em minutos, geralmente pode ser tratada de forma aguda, sem anticonvulsivantes. Uma vez que o médico determine a causa da crise e se convulsões adicionais são prováveis, a necessidade de medicação anticonvulsivante pode ser revisada. Não há considerações especiais durante a gravidez no tratamento de estado epiléptico convulsivo generalizado potencialmente fatal. A escolha do regime anticonvulsivante inicial permanece controversa.

Os médicos concordam que a familiaridade com um regime de tratamento específico e sua pronta aplicação geralmente tem a melhor chance de sucesso. A monoterapia com fenobarbital ou lorazepam e terapias combinadas com fenitoína são eficazes.

Encefalopatia Eclampítica:

A pré-eclâmpsia (Toxemia Gravidarum) e a eclâmpsia continuam sendo as principais causas de morbidade e morte perinatais maternas. Edema, proteinúria e hipertensão após 20 semanas de gestação caracterizam a síndrome de pré-eclâmpsia. As convulsões epilépticas e essa tríade pré-eclâmptica compreendem a síndrome da eclâmpsia. Definir os termos pré-eclâmpsia e eclâmpsia simplifica assim um transtorno complexo.

Manifestações importantes e comuns, como hemorragia hepática, coagulação intravascular disseminada, edema pulmonar, papiledema, oligúria, cefaléia, hiperreflexia, alucinações e cegueira parecem relativamente negligenciadas nessa definição. Ocasionalmente, as convulsões eclampitais podem preceder a tríade clínica de pré-eclâmpsia.

A pré-eclâmpsia se desenvolve em aproximadamente 4-8% das gestações em estudos prospectivos. A eclâmpsia é responsável por quase metade das hemorragias intracranianas e quase metade dos infartos cerebrais na gravidez e Puerperium nos hospitais franceses. Nos Estados Unidos, os números são menores, 14% e 24%, respectivamente.

Falta um teste laboratorial específico para esse distúrbio e a compreensão da patogênese permanece incompleta. Geneticistas associaram a pré-eclâmpsia com uma variante molecular do gene do angiotensinogênio e sugerem uma possível predisposição genética.

Alguns autores Postulam que os danos à unidade vascular fetal - placentária (como placentação defeituosa) podem liberar produtos tóxicos ao endotélio causando vasoespasmo difuso e lesão de órgãos Nenhuma dessas teorias explica satisfatoriamente a tendência de pré - eclâmpsia ou eclâmpsia afetar principalmente as mulheres primagravidas jovens.

As condições consideradas para colocar as mulheres em risco acrescido de pré-eclâmpsia incluem gestações multifacetadas, pré-eclâmpsia prévia, diabetes mellitus tratada com insulina e hipertensão crónica.

Na autópsia, há edema cerebral, hipertensão Encefalopatia subaracnóidea, subcorticais, e hemorragias petecianas, e infarto de múltiplas áreas do cérebro e do tronco encefálico.

Os lobos occipitais, os lobos parietais e as áreas das bacias contaminam-se mais facilmente. Embora qualquer uma dessas lesões possa causar convulsões, o paciente pode não convulsionar. Essa observação levou a críticas de que a definição de eclâmpsia apenas com base em uma convulsão é muito restritiva.

Duas teorias competem para explicar a gênese da doença cerebral. A pressão sangüínea elevada pode superar a proteção normalmente fornecida pelo esfíncter arteriolar pré-capilar. A perda da autorregulação leva à ruptura dos capilares frágeis, resultando em hemorragias do anel e trombose. Alternativamente, a disfunção endotelial cerebral difusa pode precipitar o vasoespasmo cerebral generalizado, produzindo a mesma patologia.

A magnitude da elevação da pressão arterial e a quantidade de proteinúria definem pré-eclâmpsia grave. Aproximadamente 4-14% das gestações pré-eclâmpticas desenvolvem uma síndrome chamada HELLP - um acrônimo para hemólise, enzimas hepáticas elevadas e plaquetas baixas.

A síndrome HELLP tem sido considerada uma forma de pré-eclâmpsia grave com alta frequência de lesões maternas e fetais. Os pacientes queixam-se de mal-estar, náusea, dor no quadrante superior direito e vômitos. Ocasionalmente, a síndrome HELLP se apresenta sem a tríade de pré-eclâmpsia e é considerada uma entidade clínica separável.

A terapia usual para pré-eclâmpsia envolve tratamento expectante e medicação anti-hipertensiva. Uma pressão sistólica maior que 169 mmHg ou uma pressão diastólica maior que 109 mmHg é considerada grave.

Uma revisão da literatura mundial sobre terapia encontrou apoio para o tratamento da hipertensão grave com hidralazina, labetalol ou nifedipina. Para hipertensão leve (pressão sistólica> 140 mmHg ou pressão diastólica de 90 mmHg), a metildopa é considerada terapia de primeira linha, e labetalol, pindolol, oxprenolol e nifedipina são tratamentos de segunda linha.

Pré-eclâmpsia grave, eclâmpsia ou síndrome HELLP requer terapia definitiva. Todos os produtos gestacionais devem ser removidos do útero por parto vaginal ou por cesariana. Comumente, as mulheres são entregues dentro de 24 a 48 horas após a apresentação.

O sulfato de magnésio parenteral é usado extensivamente para tratar sintomas de pré-eclâmpsia grave enquanto se aguarda o parto. Em um grande ensaio clínico, as mulheres que se apresentaram para o parto com hipertensão induzida pela gravidez receberam fenitoína ou sulfato de magnésio.

Entre as mulheres que receberam magnésio, menos convulsões desenvolvidas (Lucas et al., 1995) (13). Em uma análise separada de mulheres com eclâmpsia, o sulfato de magnésio reduziu as convulsões recorrentes melhor do que os esquemas usando diazepam ou fenitoína (Eclampsia Trial Collaborative Group 1995) (14). O mecanismo de ação permanece incerto.

A teoria mais coerente sugere que o sulfato de magnésio afeta a patogênese da doença cerebral, resultando em convulsões, ao invés de funcionar como todo anticonvulsivo em si. Normalmente, a droga é continuada por um dia após o parto. Os agentes antiepilépticos comumente usados ​​para prevenir e controlar as convulsões eclâmpticas incluem barbitúricos, fenitoína e benzodiazepínicos.

Para algumas mulheres, a púrpura trombocitopênica e a síndrome hemolítico-urêmica podem se sobrepor ou complicar a toxemia e a síndrome HELLP. Morte e doença rieurológica grave é comum. Pode haver melhora da sobrevida com o uso de transfusão de plasma e plasmaférese.

A dose baixa de aspirina para prevenir a eclâmpsia foi eficaz em pequenos estudos, mas estudos maiores de mulheres com alto risco de pré-eclâmpsia não mostraram benefícios da aspirina 60 mg ingerida diariamente (Caritis et al. 1998) (15). Alguns pesquisadores afirmam que a combinação de aspirina com cetanserina, um bloqueador seletivo do receptor da serotonina-2, pode prevenir a pré-eclâmpsia em mulheres com hipertensão diagnosticada antes de 20 semanas de gestação (Steyn e Odendaal, 1997) (16).