Situação atual dos agentes anti-trombóticos no AVC

Situação atual dos agentes anti-trombóticos no acidente vascular cerebral por Manjari Tripathi!

Introdução:

O acidente vascular cerebral continua sendo uma das principais causas de aumento da morbidade e mortalidade na população em geral. Com a evolução da terapia no AVC anti-trombótico estão sendo cada vez mais utilizados pelos clínicos. Isto é com a razão de um papel proposto na prevenção da propagação da trombose arterial e trombose recorrente ou re-embolização de uma fonte arterial cardíaca ou proximal. Ensaios clínicos avaliaram a eficácia Vários agentes antitrombóticos e efeito comprovado foram observados em apenas algumas situações clínicas.

Heparina e Heparinoides:

A heparina não fracionada tem sido a principal permanência da anticoagulação por várias décadas. É uma mistura heterogênea de cadeias polissacarídicas que variam em peso molecular de aproximadamente 3000 a 30.000. Atua complexando com anti-Trombina III e inibindo trombose e fator Xa. Também atua por um mecanismo independente anti-trombina III via cofator II e inibindo a ativação do fator V e VIII.

A heparina de baixo peso molecular (LMWH) é preparada por despolimerização química ou enzimática da heparina não fracionada. LMWH inactiva o factor Xa mais potentemente que a trombina. Enquanto a heparina não fraccionada tem uma relação anti-Xa / anti-IIa de 1: 1, a da HBPM varia de 2: 1 a 4: 1. LMWH tem um efeito insignificante no APTT; portanto, nenhum monitoramento é necessário. Também devido a uma meia-vida mais longa, a dose uma vez por dia é suficiente.

Uma vez que a ligação da LMWH às proteínas plasmáticas é menor, elas têm uma biodisponibilidade previsível. Em comparação com a heparina não fracionada; As LMWH produzem trombocitopenia e osteoporose mínimas. Diferentes LMWHs têm diferentes propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Assim, cada HBPM deve ser estudada individualmente em diferentes situações clínicas. Actualmente, não existem ensaios clínicos comparativos entre várias HBPM.

Os heparinóides são uma mistura de glicosaminoglicanos com peso molecular médio de 8500 isolados da mucosa intestinal suína. A atividade anti-Xa é atribuída ao seu componente heparan sulfato, que tem alta afinidade com a antitrombina III. Daneparoid (ORG 10172) é um heparinóide que foi experimentado em acidente vascular cerebral.

Heparina no AVC Agudo:

A heparina não fracionada tem sido usada por via intravenosa na prevenção da progressão do AVC nos Estados Unidos, sob a premissa de que pode impedir a extensão do coágulo arterial. No entanto, até o momento, apenas um estudo prospectivo analisou a eficácia da heparina intravenosa no AVC agudo. Neste estudo duplo Wind, controlado por placebo, 225 pacientes com AVC trombótico agudo ocorrendo nas últimas 48 horas, em que o déficit esteve estável por pelo menos 1 hora, receberam heparina IV por 7 dias. 26, 6 por cento no grupo da heparina contra 24, 3 por cento no grupo placebo melhorou em 7 dias.

Não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos. Isso não suportou o uso de heparina I / V no AVC agudo. O International Stroke Trial (1ST), que foi um grande ensaio prospectivo randomizado aberto, envolveu 19435 pacientes dentro de 48 horas do início do AVC. Os pacientes foram divididos em grupos de planejamento fatorial 3 x 2. Metade recebeu heparina enquanto a outra metade não recebeu.

O grupo da heparina foi ainda dividido em dois grupos que receberam 12500-5000 unidades de heparina não fraccionada subcutânea (SC) duas vezes por dia. Os pacientes foram avaliados aos 14 dias e 6 meses. A cabeça do TC não foi considerada obrigatória na entrada. O desfecho primário avaliado foi morte por qualquer causa em 14 dias ou morte / dependência aos 6 meses. Os resultados são informados na tabela IA & IB.

De acordo com os resultados do TSI, a heparina não afetou significativamente a morte aos 14 dias e a morte ou dependência aos 6 meses usando qualquer regime. A redução do AVC isquêmico foi compensada pelo aumento relativo do AVC hemorrágico com heparina. Também na prática clínica de rotina, a dose de heparina não deve exceder, provavelmente, 5000 unidades administradas por via subcutânea duas vezes por dia.

A HBPM foi subsequentemente avaliada em 2 ensaios clínicos de AVC agudo, FISS e FISS-bis. O julgamento FISS foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que envolveu 312 pacientes dentro de 48 horas após o início do acidente vascular cerebral.

Havia 3 bra�s de tratamento, nadroparina (fraxiparina) 4100 Unidades SC duas vezes ao dia, nadroparina 4100 U SC uma vez ao dia e placebo administrado durante 10 dias. O desfecho primário foi morte ou dependência em relação às atividades diárias aos 6 meses. Os resultados são informados na tabela 2.

De acordo com as investigações do estudo FISS, descobriu-se que a LMWH é útil na redução da morte ou dependência aos 6 meses após o AVC. Nadroparina foi superior ao placebo quando administrada em uma dose de 4100 unidades anti-Xa duas vezes ao dia por 10 dias, pois para cada 5 pacientes tratados, 1 morte ou dependência foi evitada. Houve, no entanto, críticas quanto à escolha do desfecho primário, uma vez que nenhum resultado estatisticamente significativo foi visto em 10 dias e 3 meses entre os grupos.

O teste FISS-bis posteriormente refutou o resultado do estudo FISS. Em um estudo randomizado, duplo cego controlado por placebo, com 766 pacientes, dos quais 516 receberam nadroparina e 250 receberam placebo dentro de 24 horas após o acidente vascular cerebral, os principais desfechos foram morte ou índice de Barthel <85 (dependente) aos 6 meses. Os resultados são os mencionados na tabela 3.

A diferença entre os grupos em relação à eficácia foi estatisticamente não significativa, devido ao risco de complicações hemorrágicas aumentado com doses elevadas de HBPM. Os heparinóides foram estudados como uma modalidade de tratamento no estudo TOAST O TOAST foi um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo cego e controlado com 1275 pacientes inscritos nas primeiras 24 horas após o início do AVC. O Danaparoid recebeu bolus IV seguido de infusão durante 7 dias para manter a atividade anti-Xa entre 0, 6 e 0, 8 U / ml.

O estudo não demonstrou uma diferença significativa no resultado favorável em 3 meses, embora houvesse uma taxa maior de sangramento maior (p <0, 005). Na análise de subgrupo, pacientes com aterosclerose de grandes vasos tiveram desfechos favoráveis ​​(p = 0, 02), no entanto, os números foram pequenos para se chegar a uma conclusão definitiva.

Considerando-se baixas taxas de AVC isquêmico recorrente nos grupos controle dos estudos acima, variando de 0, 6 a 2, 2% por semana, juntamente com a morbidade e mortalidade associadas à heparina, o uso rotineiro de heparina não é recomendado no AVC agudo.

Em uma meta-análise de todos os ensaios clínicos randomizados de HBPM e heparinóides, foi observada uma redução não significativa na morte combinada e incapacidade e aumento não significativo na letalidade e hemorragia intracraniana sintomática. Com base nessa evidência, a HBPM não deve ser rotineiramente usada em pacientes com AVC isquêmico. No entanto, a decisão final é do médico assistente.

Trombose Venosa Profunda em Derrame e Heparina:

O risco de trombose venosa profunda (TVP) no AVC é de 20 a 75 por cento e no membro parético varia de 60 a 75 por cento. A heparina não fracionada foi avaliada na prevenção de TVP em pacientes com AVC, nos quais se descobriu que reduz substancialmente a incidência de TVP. LMWH s também são eficazes na redução da trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar em pacientes com acidente vascular cerebral no julgamento FISS-bis, bem como posterior meta-análise. De facto, esta é a única indicação para a qual a heparina foi recomendada no tratamento do AVC agudo.

Anticoagulantes orais na prevenção de AVC:

Em pacientes com acidente vascular cerebral embólico não cardiogênico, o único estudo randomizado de anticoagulação oral de alta intensidade (para manter INR de 3 a 4, 5) versus 30 mg de aspirina por dia foi prematuramente interrompido como resultado do aumento da incidência de sangramento, incluindo hemorragia intra-cerebral.

O estudo WAS ID foi realizado retrospectivamente em 151 pacientes com estenose de 50-99 por cento de uma artéria intracraniana e comparou varfarina com aspirina. As taxas de eventos vasculares maiores foram de 18, 1 por 100 pacientes-ano de aspirina versus 8, 4 por 100 pacientes-ano para a varfarina com nenhuma versus três complicações hemorrágicas maiores, respectivamente.

Este estudo sugeriu uma relação risco-benefício favorável para varfarina versus aspirina em pacientes com estenose intra-cerebral sintomática de grandes artérias. Assim, a varfarina pode ser eficaz na prevenção de AVC em certos subgrupos, desde que o INR seja mantido no lado inferior. Isso está sendo avaliado no estudo WARSS em andamento (os dados ainda não estão disponíveis).

Curso Embólico Cardiogênico:

AVC embólico cardiogênico compreende 15 por cento de todos os derrames. Foi sugerido pelos dados cumulativos de estudos anteriores que o risco de AVC na fibrilação atrial (FA) é 6 vezes maior do que sem FA e esse risco aumenta para 17 vezes quando a FA está associada à doença valvular.

A eficácia da anticoagulação oral a longo prazo na prevenção, primária e secundária, de acidentes vasculares cerebrais em pacientes com FA é comprovada em vários ensaios. No estudo SPAF III, verificou-se ainda que a varfarina de dose ajustada para manter um INR alvo de 2, 0-3, 0 reduziu mais os acidentes vasculares cerebrais em comparação com uma combinação de dose fixa de baixa intensidade com varfarina (ie 5, 6% versus 1, 7%, p = 0, 0007).

O consenso varia em relação ao uso de anticoagulantes no tratamento do AVC embólico cardiogênico. Na fibrilação atrial não valvular, onde a taxa de recorrência do AVC nas primeiras 2 semanas após o AVC é de 4% a 5% das estatísticas recentes, há pouca justificativa para anticoagulação imediata devido ao baixo risco de recorrência e maior risco de contratura. transformação hemorrágica.

Na fibrilação atrial valvular, por outro lado, com 20 a 60 por cento de risco de recorrência de acidente vascular cerebral nas primeiras 2 semanas, a anticoagulação precoce deve ser considerada dentro de 48 horas. Em outras condições cardíacas, como em pacientes com válvulas protéticas e infarto agudo do miocárdio, a anticoagulação com heparina intravenosa deve ser considerada nas primeiras 72 horas, seguida de anticoagulantes orais. Anticoagulantes devem, no entanto, ser retidos em caso de infarto hemorrágico e em grandes infartos com efeitos de massa.

Conclusões

Tendo tomado uma revista de toda a informação existente até que o papel de dados de anticoagulantes e antitrombose em AVC não cardiogênico ainda permanece controverso. Quanto ao tratamento do AVC agudo, tanto a heparina convencional quanto a HBPM ainda não foram satisfatoriamente encontradas como tendo um benefício positivo: razão de risco.

No entanto, reduz significativamente a incidência de trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar no membro parético em pacientes com AVC e seu uso pode ser recomendado para o mesmo em pacientes com AVC agudo. No AVC cardiogênico, os antitrombóticos e anticoagulantes continuam sendo o tratamento de escolha para a prevenção, assim como o tratamento do AVC agudo, exceto para o tratamento do AVC em pacientes com fibrilação atrial não valvular.