Principais complexos de histocompatibilidade e antígenos apresentando células (com figuras)

Principais Complexos de Histocompatibilidade e Antígenos Apresentando Células!

Células Apresentadoras de Antígenos (APCs):

As células que processam e apresentam antígenos estranhos em uma forma que pode ser reconhecida pelas células T são chamadas de células apresentadoras de antígenos.

Praticamente qualquer célula pode atuar como APC. Portanto, todas as células devem ser chamadas de APCs. No entanto, convencionalmente, células (macrófagos, monócitos, células B e células dendríticas) que apresentam antígenos estranhos em associação com moléculas MHC de classe II para células T auxiliares (CD4 ⁺ ) são chamadas de células apresentadoras de antígenos, pois capturam uma ampla gama de substâncias. e apresentá-los às células T auxiliares.

Enquanto as células que apresentam antígenos estranhos, juntamente com moléculas de MHC de classe I, para células T citotóxicas (CD8 ⁺ ) são chamadas células-alvo. As células infectadas virais são as células alvo importantes. As auto-células alteradas, como as células cancerosas e as células transplantadas de um enxerto, também são chamadas células-alvo.

As importantes células apresentadoras de antígenos são:

Eu. Monócitos e macrófagos

ii. Células dendríticas

iii. Células B

Macrófagos são amplamente distribuídos no corpo e possuem capacidade fagocitária. Então, eles desempenham um papel primário na apresentação de antígenos de muitos micróbios que entram no corpo. Além disso, os macrófagos possuem receptores Fc, através dos quais podem englobar antígenos revestidos de anticorpos e, posteriormente, apresentar esses antígenos às células T.

Dependendo da localização no corpo, as células dendríticas têm nomes diferentes. Na epiderme da pele, são chamadas células de Langerhans e, nos órgãos linfóides, são chamadas de células interdigitantes. Eles são derivados da medula óssea e têm a forma de uma aranha devido às extensões dos processos citoplasmáticos, chamados dendritos.

Mas eles expressam abundantes moléculas de MHC de Classe II em sua superfície e apresentam antígenos para células T auxiliares. Eles podem migrar através do sangue ou da linfa. (Por exemplo, em poucos minutos após a aplicação de um produto químico na pele, as células de Langerhans carregam os antígenos químicos para os linfonodos regionais, apresentam o antígeno às células T auxiliares e iniciam as respostas imunes.)

As células B não possuem atividade fagocítica significativa. No entanto, eles capturam o antígeno através de suas imunoglobulinas de superfície e internalizam o antígeno na célula. O antígeno internalizado é posteriormente apresentado à célula T auxiliar.

Principais proteínas do complexo de histocompatibilidade:

Na década de 1930, verificou-se que a aceitação ou rejeição de um enxerto de tecido de um animal (doador) para outro animal (receptor) depende de um grupo particular de antígenos em ambos os animais. Se o grupo de antígenos é semelhante entre os animais doadores e receptores, o enxerto foi aceito; caso contrário, o enxerto foi rejeitado.

O nome antígeno de histocompatibilidade foi cunhado para esses antígenos envolvidos na aceitação ou rejeição do enxerto. (Histocompatibilidade = a capacidade de aceitar transplantes de tecido de um indivíduo por outro indivíduo.) Mais tarde, uma determinada região do cromossomo desempenhou um papel predominante na aceitação do enxerto ou rejeição do enxerto. Essa região do cromossomo foi denominada principal histocompatibilidade (complexo MHO.

O sistema imunológico está sob o controle dos genes. Muitos dos genes que regulam as funções imunológicas são encontrados em uma região cromossômica conhecida como complexo principal de histocompatibilidade (MHC). De todos os genes envolvidos na histocompatibilidade, os genes do MHC desempenham papéis importantes e, portanto, o nome maior complexo de histocompatibilidade é dado.

O MHC foi originalmente encontrado pelo seu papel no transplante. Agora, reconhece-se que o MHC também desempenha muitos outros papéis importantes nas reações imunes, como a apresentação de antígenos aos linfócitos e a interação entre as células linfóides.

Existem duas classes de genes do MHC denominados genes do MHC de classe 1 e genes do MHC de classe II e as moléculas de proteínas codificadas por esses genes são denominadas proteínas do MHC de classe I e proteínas do MHC de classe II, respectivamente. Cada proteína do MHC liga-se a um peptídeo antigênico.

Todas as células nucleadas (exceto espermatozóides) e plaquetas em humanos expressam moléculas MHC de classe I em sua superfície. Mas as moléculas de MHC de classe II são expressas principalmente na superfície de monócitos, macrófagos, células B e células dendríticas (Tabela 11.1). As moléculas da classe II do MHC são também referidas como la antígenos (antígenos da resposta imune).

As estruturas das proteínas do MHC classe I e classe II são dadas na Figura 11.1. As moléculas de classe I e de classe II são expressas como proteínas de superfície ligadas à membrana, nas quais suas características polimórficas são orientadas para o exterior da célula. Cada protea de MHC composta por duas cadeias polipepticas n ligadas covalentemente.

Estrutura da proteína do MHC de classe I:

A molécula da classe I do MHC é composta de:

Eu. Uma cadeia α de 44.000 dalton (uma glicoproteína) codificada pelo gene de classe I no cromossoma 6, e

ii. Uma microglobulina β2 de 12.000 daltons codificada por um gene no cromossomo 15.

O terminal carboxilo da cadeia a é ancorado à membrana citoplasmática da célula. A porção extracelular de uma cadeia é dobrada em três domínios distintos chamados α1, α2 e α3.

A porção extracelular do domínio al está associada a um polipeptídeo menor chamado microglobulina α1. A associao da microglobulina ₂ com o domio al crica para estabilizar a molula de classe I e para facilitar o seu transporte para a superfie celular.

O sulco de ligação do peptídeo antigênico da molécula de classe I (isto é, o sítio, onde o peptídeo antigênico se liga à molécula de classe I) é formado pela fenda entre os domínios α1 e α2. O domínio a3 liga-se à molécula de CDS em células T CD8 ⁺ durante a apresentação do antígeno.

β ₂ Microglobulina:

A _2- microglobulina é um péptido não glicosilado. Está ligado ao domínio al da cadeia de classe I fora da membrana plasmática. A microglobulina β ₂ não está ancorada na membrana celular. Embora a β ₂ microglobulina esteja associada ao complexo do antígeno MHC de classe I, ela não faz parte do sítio de ligação ao antígeno da molécula de classe I. No entanto, o β ₂ é necessário para o processamento e expressão da molécula de classe I. Se uma célula congenitamente carece de microglobulina P2, as moléculas de classe I não são expressas por essa célula.

Estrutura da proteína do MHC de classe II:

As moléculas MHC de Classe II são dímeros formados por uma cadeia (31.000 dalton) e uma cadeia β (27.000 dalton). Os terminais carboxílicos de ambas as cadeias são ancorados à membrana celular. A cadeia α tem dois domínios (α ₁ e α ₂ ) e a cadeia β tem dois domínios (β ₁ e β ₂ ). O sulco de ligao ao ptido antigico formado pelos domios ₁ e ₁ . A molécula CD4 nas células T CD4 ⁺ entra em contato com o domínio β ₂ .

Microrganismos extracelulares e intracelulares:

Depois de entrar no hospedeiro se os microrganismos vivem fora da célula hospedeira, eles são chamados de microrganismos extracelulares. Os microrganismos que vivem dentro da célula hospedeira são chamados de microrganismos intracelulares. Os mecanismos pelos quais os micróbios extracelulares e os micróbios intracelulares são reconhecidos pelo sistema imunológico são diferentes.

Consequentemente, os mecanismos efetores pelos quais os micróbios extracelulares e os micróbios intracelulares são mortos também são diferentes. Geralmente, os micróbios intracelulares são reconhecidos pela via da classe I e mortos pelo mecanismo imune mediada por células (CMI). Considerando que, os micróbios extracelulares são reconhecidos através da via de classe II e mortos pelo mecanismo humoral.

Reconhecimento de Antígenos Estrangeiros por Linfócitos T:

Para respostas imunes efetivas contra antígenos estranhos, as células T devem ser ativadas contra antígenos estranhos. A ativação de células T é central para os mecanismos efetores envolvidos na eliminação de antígenos estranhos.

Antes de iniciar as respostas do efetor imune, as células T devem saber que o antígeno estranho entrou no hospedeiro. As células T não reconhecem os antígenos diretamente por si mesmos. (Considerando que as células B reconhecem diretamente e ligam os antígenos nos fluidos corporais através das imunoglobulinas de superfície nas membranas das células B.) As células T requerem outras células chamadas células apresentadoras de antígenos (APCs) para apresentar os antígenos a elas. (por exemplo, um policial captura um ladrão e o leva ao inspetor da polícia para uma ação posterior contra o ladrão.) Há duas maneiras pelas quais as APCs apresentam os antígenos às células T, chamadas de vias da classe I e da classe II. Depois de reconhecer o antígeno através do APC, a célula T torna-se ativada e monta respostas imunes contra o antígeno.

Processamento de Antígenos e Apresentação de Antígenos por APCs para Linfócitos T:

O sistema imune adquirido reconhece principalmente os antígenos protéicos em substâncias estranhas. Os APCs clivam os antígenos proteicos estranhos em pequenos peptídeos e então apresentam esses antígenos peptídicos curtos para as células T. O processo de clivar as proteínas estranhas em peptídeos por APCs é chamado de processamento de antígeno e o processo de tornar esses peptídeos antigênicos acessíveis para reconhecimento por células T é chamado de apresentação antigênica.

Existem duas formas de processamento e apresentação de antígenos pelas APCs denominadas classe I e classe II.

Via de Classe I (Citosólica):

O vírus vive dentro da célula hospedeira (e, portanto, chamado de micróbio intracelular) e usa a maquinaria da célula hospedeira para produzir proteínas virais. As proteínas virais que são sintetizadas dentro da célula hospedeira são apresentadas na superfície da célula hospedeira infectada através de uma via chamada de classe I (Figuras 11.2 e 11.3).

Proteassoma e LMP:

Os níveis de proteína dentro de uma célula eucariótica são regulados pela síntese de proteínas e degradação de proteínas. Proteínas dentro de uma célula são degradadas em peptídeos curtos por um complexo de protease citosólica chamado proteassoma (Figura 11.3). O proteassoma é uma grande partícula cilíndrica que consiste em quatro anéis de subunidades proteicas com um canal central de 10-50A. Uma pequena proteína chamada ubiquitina é anexada à proteína a ser degradada pelo proteassoma. Acredita-se que a degradação da proteína conjugada com ubiquitina ocorra dentro do núcleo central do proteassoma.

Fig. 11.2:

Diagrama esquemático da via de classe I do processamento de antígenos e apresentação de antígenos. O genoma viral no núcleo da célula hospedeira infectada com o vírus é transcrito e traduzido em péptidos virais. O ptido viral complexado com a molula da classe I do MHC da cula hospedeira para formar o complexo peptico viral de classe I do MHC. O complexo é expresso na superfície da membrana celular infectada pelo vírus e apresentado às células T CD8 +. O receptor de células T de CD8 ⁺ T ceil liga-se ao complexo do péptido viral de classe II do MHC e a ligação conduz à activação da célula T CD8 ⁺ contra o péptido viral

LMP2, LMP7 (ambos codificados por genes no complexo MHC) e LMP 10 (codificados pelo gene não no complexo MHC) são pequenas proteínas. As proteínas LMP2, LMP7 e LMPIO são adicionadas ao proteassoma. A adição de LMP2, LMP7 e LMPIO ao proteassoma modifica a atividade proteolítica do proteassoma, de modo que os peptídeos que podem se ligar preferencialmente às moléculas do MHC classe I são gerados pelo proteassoma.

Níveis aumentados de IFNγ induzem a produção de LMP2, LMP7 e LMPIO.

Transportador Associado ao Processamento de Antígenos (TAP):

O transportador associado ao processamento de antígeno é uma proteína do RER que atravessa a membrana. O TAP consiste de duas cadeias proteicas designadas TAP1 e TAP2, que se estendem pela membrana RER (Fig. 11.3). O TAP pertence à família das proteínas da cassete de ligação ao ATP, que medeiam o transporte de aminoácidos, péptidos, açúcares e iões dependentes de ATP. O TAP tem mais afinidade para péptidos de 8 a 13 aminoácidos, que é o comprimento óptimo do péptido adequado para ligação à molécula de MHC de classe I.

O TAP parece transportar péptidos com aminoácidos hidrofóbicos ou básicos do terminal carboxilo, que são os resíduos âncora preferidos para moléculas do MHC de classe I. Portanto, parece que os péptidos de transporte de TAP são adequados para ligação a moléculas de MHC de classe I.

Os genes TAP1 e TAP2 estão localizados dentro da região de classe II do complexo MHC adjacente aos genes LMP2 e LMP7.

Os vírus infectam quase todos os tipos de células nucleadas humanas. Todas as células nucleadas em moléculas do MHC de classe I expressas em humanos em suas membranas celulares. Portanto, qualquer célula nucleada no ser humano é capaz de apresentar os antígenos virais (se a célula estiver infectada pelo vírus) em suas membranas celulares, levando ao reconhecimento da célula infectada pelo vírus pelas células T CD8 ⁺ . Consequentemente, o vírus não pode se esconder do ataque do sistema imunológico e o homem supera a infecção viral.

Figuras 11.3A e B: (A) Diagrama esquemico de montagem de cadeias polipepticas de classe I de IVIHC e ptido viral e a express do complexo pepteo viral de classe I de MHC na membrana superficial da cula apresentadora de antigio.

O genoma viral na célula hospedeira infectada com o vírus é transcrito e traduzido em polipéptido viral. O proteassoma degrada o poliptido viral em ptidos virais curtos. A TAP transporta os peptídeos virais curtos para o retículo endoplasmático rugoso (RER). Dentro do RER, o péptido viral liga-se à molécula de MHC de classe I para formar o complexo do péptido viral de classe I do MHC. O complexo deixa o RER e alcança o Golgi. Do complexo de Golgi, o complexo sai como uma vesícula exocítica.

A membrana da vesícula exocítica se funde com a membrana celular da célula hospedeira infectada pelo vírus, resultando na expressão do complexo para o aspecto externo da célula, onde pode ser reconhecido pela célula T CD8 ⁺, e (8) diagrama esquemático da célula. montagem de complexo de péptido viral de classe I do CPH dentro do RER.

Dentro do RER, a calnexina se associa à cadeia Ia da classe MHC. A microglobulina Pg associa-se à cadeia de classe I e a calnexina é libertada da cadeia α. A calreticulina e a tapasina associam-se às cadeias de classe Ia e Pg. O ptido viral que entra no RER liga-se molula da classe I do MHC. Subsequentemente, a calreticulina e a tapasina dissociam-se da molécula de classe I

Cada célula tem um vasto potencial para apresentar vários peptídeos antigênicos derivados de qualquer vírus que infectou a célula. Isso aumenta a chance de a célula infectada ser reconhecida e morta por diferentes células T citotóxicas com diferentes especificidades antigênicas.

Via de Classe II (Endocítica):

Ao contrário dos vírus, a maioria das bactérias é extracelular (ou seja, as bactérias vivem e se multiplicam fora da célula hospedeira). Os macrófagos são as células fagocíticas mais importantes. Os macrófagos englobam as bactérias no ambiente externo por um processo chamado endocitose (fagocitose e pinocitose). O endossomo contendo as bactérias se funde com o lisossoma. Os lisossomas contêm mais de 40 hidrolases dependentes de ácido, incluindo proteases, nucleases, glicosidases, lipases, fosfatases e fosfatidases. As enzimas lisossomais clivam as proteínas bacterianas em vários fragmentos peptídicos curtos. O fragmento de peptídeo de antígeno bacteriano curto é complexado à molécula de MHC de classe II e apresentado ao receptor de célula T de células T CD4 + (Fig. 11.4).

Fig. 11.4: Diagrama esquemático da via da classe II do processamento de antígeno e apresentação de antígeno.

Bactérias no ambiente extracelular são englobadas por macrófagos. A membrana do fagossomo se funde com as membranas lisossômicas e as enzimas nos lisossomas clivam as bactérias em pequenos fragmentos peptídicos. A molécula da classe II do MHC liga-se ao péptido bacteriano para formar o complexo do péptido bacteriano do MHC de classe II.

O complexo é expresso na superfície do macrófago e apresentado às células T CD4 ⁺ . O TCR de células T CD4 ⁺ liga-se ao complexo do péptido bacteriano do MHC de classe II na superfície de macrófagos. Consequentemente, a célula T CD4 ⁺ é ativada contra o peptídeo bacteriano no complexo peptídeo bacteriano classe II do MHC.

Etapas Sequenciais de Ligação da Molécula de Classe II com o Peptídeo de Antígeno Bacteriano:

A molécula da classe II do MHC consiste de duas cadeias polipeptídicas chamadas cadeia e cadeia P (Fig. 11.1). Como a molécula do MHC de classe I, a molécula da classe II do MHC também é sintetizada nos polissomas ao longo do retículo endoplasmático rugoso (RER). A molécula da classe n é destinada a ligar peptídeos derivados do ambiente extracelular da célula.

Portanto, a molécula de classe II não deve se ligar a peptídeos endógenos (como peptídeos virais), que também entram no RER. A ligação do peptídeo endógeno à molécula de classe II é impedida por uma cadeia polipeptídica chamada “cadeia invariante”. A cadeia invariante associa-se com o sulco de ligao ao antigio da molula da classe II do MHC e impede a ligao do ptido endeno na molula de classe II. A cadeia invariante também parece desempenhar papéis importantes no enrolamento das cadeias polipeptídicas a e P da molécula de classe II e sua saída do RER para o complexo de Golgi (Fig. 11.5).

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O complexo da cadeia da classe II-invariante é transportado do RER para o complexo de Golgi e do complexo de Golgi para o endossomo inicial. O complexo se move do endossomo inicial para o endossomo tardio. As enzimas proteolíticas nos endossomos degradam a cadeia invariante. Mas um pequeno fragmento peptídico chamado CLIP (péptido de cadeia invariante associado à classe II) permanece no sulco de ligação a péptidos da molécula de classe II.

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A partir do endossoma tardio, o complexo atinge o lisossoma, que contém os peptídeos antígenos bacterianos. Dentro do lisossoma, o fragmento CLIP é removido e o péptido antigénico bacteriano liga-se ao sulco peptídico da molécula de classe II. A remoção do CLIP e o carregamento do peptídeo antigênico na molécula de classe II é catalisada por outra proteína chamada proteína HLA-DM (codificada pelo gene HLA-DM).

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Em seguida, o lisossoma contendo o complexo peptídeo de antígeno de classe Il se move para a membrana celular. A membrana do lisossoma funde-se com a membrana celular, resultando na exibição do complexo peptídeo de classe 1-antígeno em direção ao aspecto externo da célula.

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O complexo peptídeo de antígeno de classe I do MHC na superfície celular é apresentado à célula T auxiliar (CD4 ⁺ ).

Fig. 11.5:

Diagrama esquemico de passos sequenciais de ligao da molula de MHC de classe II com o ptido antigico bacteriano. As cadeias α e β da molécula da classe II do MHC são sintetizadas dentro do RER. O sulco de ligação ao antígeno da molécula de classe II é ocupado por uma cadeia polipeptídica chamada “cadeia invariante”.

A molécula de classe II juntamente com a cadeia invariante é transportada para o complexo de Golgi e depois para o endossoma inicial. No endossoma tardio, a cadeia invariante é degradada, mas um pequeno peptídeo chamado CLIP permanece no sulco de ligação do peptídeo. Dentro do lisossoma, o fragmento CLIP �removido e o p�tido antig�ico bacteriano �carregado na ranhura de liga�o ao antig�io para formar o complexo pept�ico bacteriano de MHC de classe II. A membrana lisossômica funde-se com a membrana do macrófago e expressa o complexo do peptídeo bacteriano do MHC de classe II para o aspecto externo do macrófago, onde pode ser reconhecido pelas células T CD4 ⁺

A via de classe II também é chamada de “via exógena” do processamento de antígenos, porque atua principalmente em proteínas capturadas de fora da APC.

Dentro da célula, as moléculas classe I e classe II viajam em rotas diferentes e complexas aos peptídeos antigênicos em diferentes compartimentos. Esse tipo de compartimentação ajuda as moléculas classe I e classe II a adquirir peptídeos antigênicos derivados de duas fontes diferentes (isto é, fontes intracelulares e extra-células). As moléculas de classe I ligam-se a péptidos (tais como péptidos virais) sintetizados dentro da célula hospedeira e a ligação ocorre no RER (Tabela 11.2). Por outro lado, as moléculas de classe II não se ligam a peptídeos sintetizados dentro da célula hospedeira. As moléculas de classe II ligam-se a péptidos derivados do ambiente extracelular e a ligação ocorre dentro dos lisossomas contendo os péptidos extracelulares.

Deve-se notar que na via de classe II, os peptídeos antigênicos estranhos não são sintetizados dentro das células hospedeiras. (Em contraste, os péptidos antigénicos estranhos são sintetizados dentro das células hospedeiras na via da classe I).

Em momentos de necessidade, o processamento de antígeno e a apresentação de antígeno por uma célula são aprimorados. Por exemplo, o IFNy induz a expressão de ambas as moléculas de classe I e classe II nas células hospedeiras, resultando no aumento da apresentação de antígeno às células T.

Em contraste, alguns micróbios podem regular (ou diminuir) a expressão das moléculas de MHC. Devido à regulação negativa da expressão da molécula de MHC, o número de expressão de péptidos antigénicos também diminui. Consequentemente, as chances de expressão de antígenos microbianos também diminuem e o micróbio escapa da morte. (Por exemplo, o vírus Herpes simplex produz algumas proteínas que bloqueiam a via de classe I em uma célula infectada pelo vírus Herpes simplex).

Diferenças nas respostas imunes induzidas por vacinas mortas / peptídicas e vacinas virais vivas:

As vacinas mortas / peptídicas são englobadas pelos macrófagos e processadas pela via da classe II (porque as vacinas mortas / peptídicas são englobadas de fora dos macrófagos e não se multiplicam dentro dos macrófagos). Isso resulta na apresentação dos antígenos vacinais mortos / peptídeos por macrófagos através da via de classe II para linfócitos T CD4 ⁺ . A vacina morta / peptídica também se liga às imunoglobulinas de superfície nas células B e ativa as células B.

As células B ativadas obtêm ajuda das células T CD4 ⁺ ativadas e secretam anticorpos contra o antígeno de vacina morto / peptídeo. Portanto, os anticorpos desempenham papel importante na proteção contra micróbios, contra os quais as vacinas mortas / peptídicas foram administradas. As vacinas mortas / peptídicas não infectam nenhuma célula e se multiplicam dentro da célula hospedeira. Portanto, os antígenos vacinais mortos / peptídicos não são apresentados juntamente com moléculas de MHC de classe I e as respostas de células T CD8 ⁺ não são induzidas contra elas.

Considerando que, as vacinas virais vivas infectam células hospedeiras e se multiplicam dentro das células hospedeiras. Consequentemente, os antigénios virais em associação com moléculas de MHC de classe I são apresentados aos linfócitos T citotóxicos. Isto resulta no desenvolvimento de respostas imunitárias citotóxicas contra os antigénios virais. No entanto, os anticorpos também são induzidos contra vacinas virais vivas. (Alguns dos vírus vivos na vacina morrem ou são mortos pelo mecanismo imunológico. Os vírus mortos são englobados por macrófagos e apresentados em associação com moléculas MHC de classe II para as células T auxiliares.

Consequentemente, as respostas das células T auxiliares contra o vírus são induzidas. Alguns dos vírus vivos ou mortos da vacina podem se ligar diretamente à imunoglobulina de superfície das células B e induzir uma resposta de anticorpos. Assim, os anticorpos também se formam após a vacinação viral viva.) Mas os anticorpos não entram nas células vivas e atacam os vírus intracelulares. Portanto, as respostas de células T citotóxicas são as principais respostas protetoras induzidas pelas vacinas virais vivas. No entanto, os anticorpos podem atacar o vírus:

uma. no intervalo entre o tempo de entrada do vírus no hospedeiro e sua entrada na célula hospedeira, e

b. no intervalo de tempo entre a liberação do vírus de uma célula infectada e sua subsequente entrada em outra célula.

Ativação de linfócitos T:

Os linfócitos T auxiliares ou citotóxicos são ativados por ligação de seus receptores de células T (TCRs) aos complexos peptídeo-molécula de antígeno do MHC nas superfícies de APCs.

O peptídeo antigênico complexado à molécula de MHC possui dois locais de interação distintos:

Eu. O local do antígeno que interage com o TCR é chamado de epítopo.

ii. O outro sítio de interação que interage com a molécula do MHC é chamado de agretope. TCR na célula T é um complexo de 8 proteínas transmembrana. Entre elas, as cadeias α e β ligam-se ao peptídeo antigênico no complexo peptídeo-antígeno do MHC. As outras 6 cadeias proteicas do TCR são chamadas de complexo CDS.

A ativação de células T precisa de duas ligações entre o TCR da célula T e o complexo peptídeo-antígeno-molécula do MHC na APC.

Ativação de células T auxiliares:

A ativação da célula auxiliar T requer as duas ligações a seguir:

Eu. As cadeias α e β do TCR da célula T auxiliar ligam-se ao péptido antigénico no complexo peptídeo-antigénico da classe II do CPH.

ii. A molécula de CD4 na célula T auxiliar liga-se ao domínio p2 da molécula de MHC de classe II.

Após estas duas ligações, o complexo CD3 do TCR converte o reconhecimento do antigénio em sinais transmembranares. Os sinais ativam a célula T auxiliar.

Ativação de células T citotóxicas:

A ativação de células T citotóxicas requer as duas ligações seguintes:

Eu. As cadeias α e β do TCR da célula T citotóxica se ligam ao peptídeo antigênico no complexo peptídeo-antígeno do MHC classe I na APC.

ii. A molécula CD8 da célula T citotóxica liga-se ao domínio α3 da molécula do MHC de classe I.

Após estas duas ligações, o complexo CDS de célula T citotóxica envia sinais para a célula T citotóxica, conduzindo à activação de células T citotóxicas.

Restrição MHC de células T:

Temos que entender o significado de “restrição do MHC de células T”. “Célula T restrita ao MHC Classe I” significa que a célula T reconhece o antígeno somente quando o antígeno é apresentado juntamente com a molécula de classe I do MHC. Portanto, as células T CD8 ⁺ são células T restritas de classe I.

“Célula T restrita ao MHC de Classe II” significa que a célula T reconhece o antígeno apenas com a molécula de MHC de classe II. Portanto, as células T CD4 ⁺ são células T restritas de classe II.

A restrição de classe I ou classe II é um fator importante na determinação do tipo de resposta imune induzida por um antígeno particular. Antígenos virais são complexados a moléculas classe I e apresentados a células T CD8 ⁺ que matam as células hospedeiras infectadas pelo vírus. Considerando que, muitos antígenos bacterianos são complexados com moléculas de classe II e reconhecidos por células CD4 ⁺ T, levando à resposta de anticorpos.

Antígeno Leucocitário Humano HLa / Complexo:

Na década de 1950, descobriu-se que as pessoas que tinham múltiplas transfusões de sangue e mulheres, que haviam engravidado várias vezes, tinham alguns anticorpos no soro, que reagiam com leucócitos de outros seres humanos. As glicoproteínas da membrana dos leucócitos, que reagiram com estes anticorpos, foram denominadas antigénios leucocitários humanos (HLA).

Agora, o termo HLA é usado como sinônimo das proteínas do complexo histocompatível principal humano (MHC).

Genes no complexo HLA codificam as proteínas do MHC. Em humanos, o complexo HLA está localizado no braço curto do cromossomo 6, aproximadamente 15 centimorgans (distância do mapa recombinante) do centrômero. O complexo HLA se estende por aproximadamente 4000 kb e mais de 100 genes estão localizados dentro da região HLA.

No camundongo, os genes do MHC estão presentes no cromossomo 17 e é chamado de complexo H-2.

A região do complexo do gene HLA humano é descrita como tendo duas regiões, região de classe I e região de classe II (Figura 11.6).

Genes de Classe I:

A região do gene HLA classe I está na extremidade telomérica do complexo HLA. Existem muitos genes na região de classe I.

Eu. Existem três genes de classe I conhecidos como HLA-A, HLA-B e HLA-C e as proteínas codificadas por eles (proteínas HLA-A, HLA-B e HLA-C, respectivamente) são denominadas proteínas de histocompatibilidade de MHC de classe I .

ii. Os genes para as citocinas, fator de necrose tumoral a (TNFa) e fator de necrose tumoral P (TNPP) situam-se próximos ao lócus HLA-B.

iii. Outro gene chamado gene HLA-G também está dentro da região de classe I.

Genes de Classe II:

A região do gene HLA Classe II também possui muitos genes.

Eu. Existem três genes de classe II, conhecidos como HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR e as proteínas codificadas por eles (proteínas HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR, respectivamente) são denominadas proteínas da classe II do MHC. .

ii. Gene para 'transportador de peptídeo antigênico-l' (TAP-1).

iii. Gene para 'transportador de peptídeo antigênico-2' (TAP-2).

iv. Gene para 'proteína de baixo peso molecular 2' (LMP2).

v. Gene para 'proteína de baixo peso molecular 7' (LMP7).

vi. O locus do gene HLA-DM também está dentro da região de classe II.

vii. Além desses genes, existem outros genes cujas funções são desconhecidas.

Em um indivíduo, o complexo HLA em um cromossomo possui três locos de classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C) e três locos de classe II (HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR). Um indivíduo tem um par de cromossomos, um do pai e outro da mãe. Portanto, cada indivíduo possui seis loci de classe I (dois locos HLA-A, dois HLA-B e dois HLA-C) e seis loci classe II (dois locos HLA-DP, dois HLA-DR e dois HLA-DQ).

Polimorfismo é o termo aplicado a um locus gênico portador de dois ou mais alelos por diferentes membros da população. Em contraste, o locus gênico monomórfico carrega o mesmo alelo em todos os membros da população. Existem muitas versões alternativas de cada gene do MHC que produz proteínas com sequências ligeiramente diferentes (ou seja, existem múltiplos alelos diferentes de cada gene).

O número de alelos reconhecidos de cada locus (de acordo com o HLA Informatics Group do Anthony Nolan Bone Marrow Trust) é:

Alelos HLA-A-124

Alelos HLA-B-258

Alelos HLA-DR-265

Alelos HLA-DQ-58

Alelos HLA-DP-99

A diversidade desse tipo é chamada de polimorfismo alélico. A propósito, os genes HLA são o sistema genético mais polimórfico conhecido. Quase todo o polimorfismo entre os alelos HLA- envolve sequências de aminoácidos localizadas dentro e ao redor do sulco de ligação ao peptídeo de antígeno das proteínas do MHC.

Em um indivíduo, todos os genes HLA são expressos de maneira codominante. Portanto, existem seis proteínas classe I (duas proteínas HLA-A, duas HLA-B e duas HLA-C) e seis proteínas classe II (duas proteínas HLA-DP, duas HLA-DQ e duas proteínas HLA-DR) na superfície da célula.

Quando ambos os cromossomos em um indivíduo codificam a mesma proteína HLA, diz-se que o indivíduo é homozigoto em relação ao gene HLA particular (por exemplo, ambos os cromossomos codificam HLA-A6). Se os genes em dois cromossomas num código individual diferem em proteínas HLA, diz-se que o indivíduo é heterozigótico em relação ao gene HLA particular (por exemplo, um cromossoma codifica HLA-6 e outros códigos cromossomais HLA-8).

Os genes TAP-1 e TAP-2 codificam proteínas envolvidas na via endógena de processamento de antígenos.

Genes MHC não clássicos:

As proteínas codificadas pelos genes não clássicos são estruturalmente semelhantes às proteínas de classe I ou classe II, mas têm papéis diferentes na imunidade (por exemplo, a proteína HLA-G controla as respostas imunes na interface materno-fetal).

Assim, o complexo do gene HLA possui muitos genes intimamente ligados, a maioria dos quais está envolvida no processamento e apresentação de antígenos. No entanto, poucos outros genes (como os genes do fator de necrose tumoral α e β dos fatores complementares C2, C4, B e F) nessa região têm outras funções. O significado de sua associação com os genes do MHC não é conhecido.

Terceira via de apresentação do antígeno:

Normalmente proteínas / glicoproteínas são capazes de induzir respostas imunes adquiridas. Os antigénios proteína / glicoproteína são apresentados através das vias do MHC de classe I ou MHC de classe II para as células T conduzindo à activação das células T. No entanto, dados recentes indicam a possível existência de uma terceira via de apresentação de antígenos.

A terceira via é sugerida para apresentar lipídios antigênicos e glicolipídios de micobactérias. Acredita-se que as moléculas da família CD1 em APCs apresentem o ácido micólico de Mycobacterium tuberculosis e lipoarabinomannan de Mycobacterium leprae. Mas o mecanismo exato e as etapas envolvidas na terceira via de apresentação de antígenos não são conhecidas.

Relevância clinica

Associação MHC e Doença :

Numerosos estudos familiares e populacionais mostraram uma associação entre certas moléculas do MHC e algumas doenças. A Tabela 11.3 lista algumas das associações mais significativas entre o MHC e as doenças. Como visto na tabela, muitas doenças auto-imunes ocorrem mais freqüentemente entre pessoas que carregam moléculas particulares de MHC. Por exemplo, na população caucasiana dos Estados Unidos, uma pessoa com a molécula HLA-B27 tem risco 80 vezes maior de desenvolver uma doença chamada espondilite anquilosante, quando comparada a uma pessoa que não possui a molécula HLA-B27.

O significado do HLA e associação de doença não é conhecido. Se a molécula HLA particular é responsável pelo desenvolvimento de uma doença ou se a molécula HLA particular é meramente um marcador de outro gene (que pode ser o principal responsável pela doença) não é conhecido.

A associação MHC e doença é indicada como 'risco relativo'. É uma proporção ímpar que reflete a frequência relativa de cada doença em indivíduos com um marcador HLA particular em comparação com a frequência da doença em indivíduos que não possuem esse marcador.

A incidência de uma doença em doentes com um determinado tipo de HLA é comparada com a incidência da doença em doentes sem este tipo de HLA e expressa como risco relativo. O risco relativo é calculado dividindo a frequência do alelo HLA na população de pacientes pela frequência do alelo HLA na população geral dada.

Risco relativo = (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) na população de doença / (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) na população controle

Tabela 11.3: Associação do HLA e da doença autoimune no caucasóide:

Um risco relativo de 1 implica que o alelo HLA é expresso com a mesma freqüência na população de pacientes, bem como na população controle e, portanto, o alelo HLA não confere risco aumentado para a doença. But a higher relative risk value implies that the chances of association of the disease with this HLA allele is more; and consequently, a person with this HLA allele has more chance of developing the disease. (For example, the relative risk for the disease chronic active hepatitis and HLA DR3 is 14. That means an individual with HLA DR3 has 14 times more chance of developing chronic active hepahtis than those who lack HLA DR3 in the same population.)

Clinical Applications of HLA Typing:

1. HLA typing of the donor and recipient is an essential procedure before transplantation of an organ. HLA typing helps in the identification of a donor who has HLA antigens similar to the HLA antigens of recipient.

2. The clinical value of HLA typing for diagnosis is limited to HLA B27 and ankylosing spondylitis. Even here one should remember the possibilities of 10 percent false-positive and false-negative rates.

3. HLA studies may be of value in genetic counseling and early recognition of some diseases in families (eg idiopathic hemochromatosis or congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency).

4. Because of the high degree of polymorphism of HLA genes and their products, HLA typing is a powerful tool for paternal typing and other medicolegal applications. (Blood group antigens, HLA, serum proteins, red cell enzymes, and DNA polymorphisms of an individual are unique and may be used to determine the parentage. It is usually possible to exclude a falsely accused person; but these tests cannot prove that a particular man is the father of the child in question).

5. Anthropologic studies: Because certain red cell and HLA antigens are restricted to specific geographic areas, analysis of the frequencies of these antigens is of interest in studying the origin and migration of people of different races. Antigens such as HLA-B8 and HLA-Al are common in Caucasians of European origin, but absent in Orientals.