Linfócitos B: Ativação, Memória, Inibição e Outros Detalhes (com Diagramas)

Linfócitos B:

O linfócito B derivou seu nome de seu local de maturação, a bursa de Fabricious, nas aves.

Os linfócitos B são produzidos a partir das células-tronco hematopoiéticas na medula óssea do adulto. Os linfócitos B maduros liberados em circulação pela medula óssea estão em estado de repouso ou virgem. Os linfócitos B em repouso não secretam anticorpos. Em vez disso, as células B em repouso expressam as imunoglobulinas de superfície (sigs) em sua membrana.

Desenvolvimento de células B:

Estima-se que 5 x células B / dia sejam produzidas na medula óssea. No entanto, apenas 10% dessas células B são liberadas na circulação. As restantes 90 por cento de células B produzidas por dia morrem dentro da medula óssea. Durante o seu desenvolvimento na medula óssea, um número enorme de células B em desenvolvimento é morto por um processo conhecido como seleção negativa de células B. As células B em desenvolvimento capazes de reagir com auto-antígenos são mortas na medula óssea.

Resposta imune humoral:

Existem dois braços de imunidade adquirida, denominados imunidade humoral e imunidade mediada por células. As células B estão envolvidas na imunidade humoral. Após a ligação ao antígeno, a célula B é ativada. A célula B ativada se divide repetidamente para produzir células plasmáticas e células B de memória. Células plasmáticas secretam anticorpos e anticorpos são moléculas importantes da resposta imune humoral.

Fig. 8.1: Ativação de células B.

Uma célula B em repouso é ativada pela ligação de suas imunoglobulinas de superfície (slg) com o antígeno. A célula B ativada se divide repetidamente. Algumas das células-filhas se tornam células efetoras (plasma) e outras se transformam em células B de memória. A célula plasmática segrega anticorpos.

A célula de plasma tem vida curta e morre em poucos dias. As células B de memória estão em um estado de repouso e permanecem no hospedeiro por muitos meses ou anos. Quando a célula B de memória entra em contato com o antígeno similar (que induz a produção de células B de memória a partir de uma célula B ativada), a célula B de memória é ativada. A célula B ativada divide-se várias vezes para produzir células efetoras (plasma) e células B de memória

Ativação de linfócitos B:

Os linfócitos B maduros liberados da medula óssea estão em um estado de repouso e não secretam anticorpos. A célula B em repouso, que não entra em contato com o antígeno, morre dentro de poucos dias. Considerando que, uma célula B em repouso, que se liga ao antígeno através da imunoglobulina da superfície da célula B (sigs) torna-se ativada. A célula B ativada divide e produz células plasmáticas e células B de memória.

A ativação da célula B requer dois sinais e citocinas da célula T _H :

Eu. O primeiro sinal é fornecido pela ligação do antígeno às imunoglobulinas de superfície [sIgs; também chamado imunoglobulina de membrana (migs)] na superfície da célula B.

ii. O contato célula a célula entre as células B e T _H fornece o segundo sinal necessário para a ativação das células B.

A ligação do antígeno à imunoglobulina de superfície fornece o primeiro sinal e inicia a ativação da célula B. O antígeno se liga às células da célula B e faz uma ligação cruzada entre as células.

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O complexo sIg-antígeno é internalizado na célula B por endocitose (referida como endocitose mediada por receptor ou mediada por imunoglobulina).

Fig. 8.2: Ativação das células T auxiliares e das células B.

Os sigs de uma célula B em repouso ligam-se ao antígeno e o antígeno é internalizado. As enzimas lisossomais clivam o antígeno em pequenos peptídeos e os complexam ao antígeno da classe II do MHC. O complexo peptídeo de antígeno de classe II do MHC é expresso na superfície da célula B.

As seguintes ligações ocorrem entre as moléculas nas células B e T:

1. O receptor de célula T (TCR) da célula T auxiliar liga-se ao complexo peptídeo-antígeno MHC de classe II na célula B.

2. A ligação entre moléculas de CD40L (em células T) com CD40 (em células B) fornece o segundo sinal para ativação de células B.

3. A molécula CD28 (na célula T) interage com B7 (na célula B) e fornece o sinal estimulatório necessário para a célula B. Além disso, as citocinas secretadas pelas células T se ligam aos receptores de citocinas das células B das células B e auxiliam na ativação das células B

O antígeno internalizado é processado em peptídeos antigênicos através da via endocítica. As enzimas lisossomais da célula B clivam o antígeno em peptídeos antigênicos curtos.

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O ptido antigico curto complexado com a molula da classe II do MHC. O complexo peptídeo do antígeno de classe I do MHC é transportado para a superfície da célula B e expresso na superfície da célula B.

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O complexo do péptido antigénico da classe II do MHC na célula B é apresentado à célula _TH . Geralmente, demora cerca de 30-60 minutos para a célula B processar e apresentar o antigénio para a célula _TH . (A ligação do antígeno às células da célula B também induz a célula B a expressar grande número de moléculas da classe II e moléculas B7 na superfície da célula B. A indução da expressão da molécula da classe II do MHC auxilia na melhor apresentação do complexo peptídeo da classe II do MHC Célula T _H. )

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O receptor de c�ulas T (TCR) de c�ula T _H liga-se ao complexo de antig�io I de classe MHC em c�ulas B e forma um conjugado de TB.

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O segundo sinal para ativação de células B é fornecido pelo contato direto entre algumas moléculas nas células T _H e B. A interação entre as moléculas de CD40 na célula B e CD40L (ligando CD40) nas células T _H fornece o segundo sinal necessário para a ativação das células B. Em geral, a ligação do antígeno à imunoglobulina de superfície e à estimulação do CD40L atua sinergicamente para desencadear a ativação da célula B.

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Além disso, as moléculas B7 (na célula B) interagem com as moléculas CD28 (na célula T _H ). Essa interação célula a célula fornece um sinal estimulatório requerido pela célula T _H para a ativação das células T. A célula TH ativada, por sua vez, secreta muitas citocinas, como IL-2, IL-4, IL-5 e outras.

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A célula B ativada expressa receptores de superfície para várias citocinas, como IL-2, IL-4, IL-5 e outras. As citoquinas secretadas pelas células T _H ligam-se aos seus respectivos receptores nas células B e ajudam na proliferação e diferenciação das células B.

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A célula B ativada se divide muitas vezes. Algumas das células-filhas se tornam células plasmáticas e outras se transformam em células B de memória.

Além das células, algumas outras moléculas na superfície das células B também desempenham papéis importantes na ativação das células B. São cadeias Ig-a / Ig-P, complexo co-receptor de células B e moléculas CD22 na superfície da célula B.

Receptor de Células B e Ativação de Células B:

Cada sig na célula B está associado a dois polipéptidos heterodiméricos Ig-a / Igβ transdutores de sinal para formar o receptor da célula B (BCR). As cadeias polipeptídicas Ig-α e Ig-β possuem longas caudas citoplasmáticas. As caudas citoplasmáticas das cadeias Ig-α e Ig-β contêm o motivo de 18 resíduos denominado motivo de activação baseado no imuno-receptor tirosina (ITAM).

A ligação de antígeno e cross-linking de sigs fornece o estímulo inicial para a ativação de células B. O estímulo produzido pela ligação cruzada de IgS é transduzido na célula B pelas caudas citoplasmáticas de Ig-α / Ig-β. O sinal de ativação das células B é mediado por proteína tirosina quinases (PTKs). Os processos de transdução de sinal levam à geração de fatores de transcrição ativos. Os fatores de transcrição estimulam a transcrição de genes específicos no núcleo da célula B.

Fig. 8.3: Receptor de células B.

(A) A imunoglobulina de superfície (IgI) e duas cadeias de polipeptídeo Ig-α / Ig-β transdutoras de sinal formam o receptor da célula B na membrana da célula B. As cadeias Ig-α / Ig-β possuem longas caudas citoplasmáticas. As caudas citoplasmáticas contêm o motivo de 18 resíduos denominado motivo de ativação baseado em imuno-receptor tirosina (ITAM). (B) Iniciação da ativação das células B. O antígeno se liga e reticula as pontes adjacentes na célula B. A ligação do antígeno com as IgGs fornece o sinal inicial para a ativação das células B. Após a ligação cruzada dos sigs, os ITAMs interagem com muitos membros da família Src de tirosina quinases (Fyn, BIk e Lck) e ativam as cinases

Complexo Coreceptor de células B e Ativação de células B:

O complexo co-receptor de células B consiste em três cadeias proteicas designadas CD19, CR2 (CD21) e CD81 (TAPA-1) (Fig. 8.4). O CD19 tem uma cauda citoplasmática longa e três domínios extras de Ig celular. O receptor de complemento 2 (CR2) atua como um receptor para C3d, um produto de degradação formado durante a ativação do complemento. CD81 é uma cadeia polipeptídica de dispersão de membrana.

Fig. 8.4: Co-receptor de células B.

Três cadeias polipeptídicas da membrana das células B constituem, em conjunto, o co-receptor da célula B. GDI 9 tem uma cauda citoplasmática longa e três domínios de dobra de Ig extracelular. O CR2 (receptor do complemento) tem uma cauda citoplasmática curta. A porção extracelular do CR2 atua como um receptor para o fragmento C3d do complemento. CD81 é uma cadeia polipeptídica que atravessa a membrana

Anticorpos formados contra um antígeno ligam-se ao antígeno específico.

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A ligação do anticorpo com o antígeno ativa a via clássica do complemento e leva à deposição de C3d no antígeno.

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Quando o antígeno no complexo antígeno-anticorpo se liga às células de uma célula B, a molécula de CR2 adjacente (na célula B) se liga ao C3d no antígeno (o CR2 atua como um receptor para C3d). Assim, as células I e o co-receptor de células B são ligados entre si através do complexo antígeno-anticorpo (Fig. 8.5).

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A ligação cruzada de genes com co-receptor permite que a cadeia CD19 (do co-receptor de células B) interaja com as cadeias Ig-a / Ig-β do receptor de células B. O complexo co-receptor serve para amplificar os sinais ativadores transmitidos através do BCR.

CD22 e sinal negativo para ativação de células B:

As células B também expressam uma molécula chamada CD22 em sua superfície. O CD22 está constitutivamente associado aos receptores das células B nas células B em repouso. O CD22 fornece um sinal negativo que torna as células B mais difíceis de serem ativadas.

Fig. 8.5: Receptor e co-receptor da célula B durante a ativação da célula B.

O antígeno se liga e cruza os sigs. Os ITAMs de Ig-α / lg-β interagem com membros da família Src de tirosina quinases e ativam as quinases. A cadeia CR2 do complexo co-receptor de células B actua como um receptor para C3d e liga-se a C3d na superfície do antigénio. A ligação de CR2 com C3d leva à fosforilação de CD19. A famia Src de tirosina cinase Lyn liga-se a CD19 fosforilada. O complexo co-receptor amplifica os sinais ativadores transmitidos pelo receptor da célula B

Células Plasmáticas e Anticorpos:

Quando a célula B é ativada, a célula B ativada se divide repetidamente. Algumas das células divididas se tornam células plasmáticas, enquanto outras se tornam células B de memória. Células plasmáticas secretam anticorpos. As células plasmáticas são esféricas ou elípticas. O citoplasma é abundante e pode ter um caráter granular. O núcleo é pequeno em relação ao tamanho das células. O núcleo é colocado excentricamente e contém densas massas de cromatina, muitas vezes organizadas de maneira circular. As células plasmáticas não se replicam.

Eles vivem apenas alguns dias e depois morrem por um processo chamado morte celular programada. Uma célula plasmática pode secretar milhares de moléculas de anticorpo por minuto. Os anticorpos iniciais secretados pelas células plasmáticas em resposta ao antígeno sempre pertencem à classe IgM. Normalmente, as respostas humorais diminuem após a subsidência do desafio antigênico porque os plasmócitos produtores de anticorpos não vivem muito tempo.

O anticorpo secretado pelas células plasmáticas é uma molécula polipeptídica de quatro cadeias em forma de "Y". A região Fab do anticorpo liga-se ao seu antígeno específico. O anticorpo de uma célula plasmática liga-se apenas ao antígeno responsável pela sua produção (ativando uma célula B e, conseqüentemente, levando ao desenvolvimento de células plasmáticas). O anticorpo é específico para um determinado antígeno, porque o anticorpo não se liga a outros antígenos.

O anticorpo também é dito ser uma molécula bi-funcional. A função primária do anticorpo é se ligar ao seu antígeno específico através de suas regiões Fab. A ligação do anticorpo ao antígeno leva ao funcionamento da região Fc do anticorpo (e as funções mediadas pela região Fc são chamadas de funções secundárias).

Linfócitos da Memória B:

Após a ativação das células B, a célula B ativada se divide para produzir dois grupos de células chamadas células plasmáticas e células B de memória. As células B de memória não secretam anticorpos imediatamente. Eles permanecem em um estado de repouso por muitos meses a anos. De fato, em um adulto, os linfonodos estão repletos de células B de memória. As células B de memória nos linfonodos estão aguardando o contato com seus antígenos específicos.

Após seu contato com o antígeno específico, a célula B de memória é ativada. A célula B de memória ativada divide e produz plasmócitos e células B de memória (Fig. 8.1). Os plasmócitos produzem anticorpos para a remoção imediata do antígeno, enquanto as células B de memória migram para os linfonodos e aguardam o futuro contato com o antígeno.

Células B naive expressam apenas sIgM e sIgD em sua superfície celular. Mas as células B de memória expressam sIgM / sIgG / sIgA / sIgE / sIgD em suas membranas (Tabela 8.1).

Inibição da ativação de células B:

Uma vez removido o agente infeccioso, não há mais necessidade do hospedeiro produzir anticorpos.

Eu. As células plasmáticas morrem rapidamente, pois têm uma vida útil de apenas alguns dias. À medida que as células do plasma morrem, a produção adicional de anticorpos é interrompida.

ii. Parece que existe um mecanismo de feedback negativo que regula a produção de anticorpos. A geração de novas células plasmáticas é interferida pela inibição da ativação de novas células B. A inibição da ativação de células B é provavelmente mediada pela ligação de complexos antígeno-anticorpo (especialmente tipo IgG) à célula B.

Tabela 8.1: Comparação de células B em repouso e células B de memória:

A região Fc do anticorpo combina-se com o receptor Fc na superfície da célula B, enquanto o antígeno (em um complexo antígeno-anticorpo) se combina com os sigs (Fig. 8.6).

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A ligação simultânea do complexo antígeno-anticorpo ao receptor Fc e às imunoglobulinas de superfície na célula B pode interferir com o mecanismo de sinalização dentro da célula B. Tal interferência pode resultar na supressão da ativação das células B.

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Consequentemente, novas produções de plasmócitos e secreção de anticorpos não ocorrem.

iii. As moléculas de anticorpos são proteínas e são degradadas ao longo de um período de tempo. À medida que os anticorpos na circulação são degradados, o nível de anticorpos induzidos contra um antígeno diminui.

Fig. 8.6: Inibição da ativação de células B.

A ativação de células B é provavelmente inibida pela ligação do complexo antígeno-anticorpo ao receptor sig e Fc presente na membrana da célula B. O antigénio ligado ao anticorpo liga-se ao slg e a região Fc do anticorpo liga-se ao receptor Fc. Essas ligações interferem com os mecanismos de sinalização dentro da célula B

Interruptor de Classe de Corrente Pesada:

Sempre, a IgM é a primeira classe de anticorpos produzida por uma célula plasmática durante a resposta imune primária contra o antígeno. Mas à medida que o clone de células B prolifera, células filhas capazes de produzir outras classes de imunoglobulinas (como IgG ou IgA ou IgE ou IgD) aparecem. Esse fenômeno é chamado de troca de classe ou troca de isotipos. A mudança de classe ocorre pelo rearranjo de genes que codificam a região constante da imunoglobulina.

Mas não há mudança no gene que codifica a região variável. Assim, qualquer classe de imunoglobulina de um clone particular de células B terá a mesma especificidade antigénica, isto é, combinará com o mesmo antigénio. A escolha de uma mudança para uma nova classe de imunoglobulinas (IgG / IgA / IgE / IgD) é influenciada por muitos fatores, como o tecido no qual ocorre a ativação e proliferação das células B, bem como o efeito de algumas citocinas nas células B.

Eu. O microambiente nos intestinos de Peyer favorece a mudança para a classe IgA.

ii. IFNγ promove a mudança de classe para IgG1.

iii. A IL-4 promove a mudança de classe para IgE.

Respostas Imunes Primárias e Secundárias:

As respostas imunes induzidas no momento da primeira entrada do antígeno no hospedeiro são chamadas de respostas imunes primárias. As respostas imunes induzidas durante a segunda e subsequente entrada de antígenos similares no hospedeiro são chamadas de respostas imunes secundárias.

Resposta imune primária:

A resposta imune primária a um antígeno é descrita em quatro fases.

1. Fase latente (latente):

A fase latente é o intervalo entre os tempos de entrada do antígeno ao tempo da detecção de anticorpos contra o antígeno no sangue. Em humanos, a fase de atraso é de cerca de uma semana. Durante a fase de retardo, o antígeno é processado e apresentado às células T; as células B são ativadas e as células plasmáticas começam a secretar anticorpos.

2. fase exponencial:

A fase exponencial é o período durante o qual o nível de anticorpos aumenta rapidamente. Este período reflete a grande quantidade de anticorpos secretados pelo enorme número de plasmócitos.

3. Fase de estado estacionário (platô):

Durante a fase de planalto, o nível de anticorpos permanece em um nível constante durante um longo período de tempo. A secreção de anticorpos e a degradação de anticorpos ocorrem taxas aproximadamente iguais; e, portanto, o nível de anticorpos permanece em um estado estável.

4. Fase de declínio:

Durante a fase de declínio, o nível de anticorpos diminui lentamente. Após a remoção do antígeno, novas células plasmáticas não são produzidas; os plasmócitos já formados morrem rapidamente dentro de poucos dias após sua produção; e consequentemente, novos anticorpos não são secretados. A degradação das moléculas de anticorpos já segregadas leva a um declínio no nível de anticorpos.

A fase de retardo varia entre diferentes antígenos e o período depende de muitos fatores. Dependendo da persistência do antígeno, o período de resposta primária pode ser perdido por vários períodos, variando de poucos dias a várias semanas.

Resposta imune secundária:

Em contraste com a resposta imune primária, o pico de concentração de anticorpos é alcançado em 2-5 dias durante a resposta imune secundária (Tabela 8.2). Isso se deve ao maior número, velocidade e intensidade da atividade das células B de memória durante a resposta imune secundária. As células B de memória respondem ao antígeno mais rapidamente que as células B virgens. O número de células B virgens disponíveis para uma resposta imune primária a um antígeno é pequeno.

Considerando que, após uma resposta imune primária, o número de células B de memória disponíveis para responder ao antígeno é numeroso. O número de células B de memória ativadas durante uma resposta secundária é maior que o número de células B ativadas durante a resposta primária. Consequentemente, o nível de anticorpos durante a resposta secundária é 100-1000 vezes maior do que na resposta primária.

A primeira classe de anticorpos produzidos contra um antígeno durante uma resposta primária (pelas células plasmáticas derivadas de células B virais ativadas) é sempre IgM. Posteriormente, outras classes / classes de anticorpos são produzidas contra o antígeno. A maioria das células plasmáticas durante a resposta imune secundária secretam anticorpos IgG, IgA ou IgE. No entanto, poucos plasmócitos também secretam anticorpos IgM durante a resposta imune secundária.

A sequência de eventos desde a entrada do antígeno no hospedeiro até o momento da máxima secreção de anticorpos em uma resposta imune primária (por exemplo, na primeira vez que ocorre o antígeno) precisa de mais tempo (cerca de 5 a 10 dias) quando comparado ao tempo necessário para resposta secundária.

A razão para este período mais longo atingir a concentração máxima de anticorpos durante uma resposta primária é devido ao tempo necessário para os seguintes eventos:

uma. Células T específicas de antígeno e células B são poucas no momento da primeira entrada do antígeno no hospedeiro. A ligação inicial do antígeno com células T específicas e células B pode levar mais tempo.

b. O antígeno deve ser processado e apresentado a células T _H específicas do antígeno.

c. As células T _H ativadas devem se multiplicar e entrar em contato com as células B específicas do antígeno.

d. Então as células B ativadas devem proliferar e produzir células plasmáticas para secretar anticorpos.

Ativação de células B pelo Antígeno T-Independente:

Geralmente, o contato de antígeno com a imunoglobulina de superfície da célula B sozinha é insuficiente para ativar a célula B. Além do contato com o antígeno, a célula B também requer alguma ajuda da célula T auxiliar de antígeno (CD4 ⁺ ). Esses antígenos, que requerem a ajuda de células T para ativar as células B, são chamados antígenos T-dependentes.

No entanto, existem alguns antígenos, que podem ativar as células B sem a ajuda de células T auxiliares. Tais antígenos são chamados de antígenos T independentes. Existem dois tipos de antígenos T-independentes (antígenos TI-1 e TI-2).

Os antígenos TI-1 em altas concentrações induzem a ativação de células B específicas de antígeno e antígeno não específico. Uma vez que muitas células B são ativadas, esses antígenos são chamados de ativadores de células B policlonais (por exemplo, lipopolissacarídeo de paredes celulares de bactérias gram-negativas).

Esses antígenos também estimulam os macrófagos a produzirem IL-1 e TNFa, que aumentam as respostas imunes. Por outro lado, os antígenos de TI-2 não possuem atividade policlonal nem ativam macrófagos (por exemplo, polissacarídeos de paredes celulares bacterianas).