Anticorpos: 7 Mecanismos Importantes que Contribuem Para o Desenvolvimento de Anticorpos
Os seguintes mecanismos contribuem para o desenvolvimento de anticorpos:
1. Segmentos gênicos da linha germinativa múltipla V, D e J:
O DNA da linhagem germinativa humana contém segmentos gênicos 51V H, 27D H, 40V k, 5J k, 30V λ e 4J λ . Esses números foram derivados do estudo do gene da imunoglobulina de um indivíduo, David Perry.
Os números do segmento genético podem variar ligeiramente em outros indivíduos. O murganho tem aproximadamente 134VH, 13DH, 4 segmentos de genes JK funcionais, 85Vk, 4Jk funcionais, 2V λ e 3J funcionais.
2. Combinação aleatória de segmentos do gene VJ e V- (D) -J:
A enorme diversidade de anticorpos é criada pelas combinações aleatórias de segmentos de genes V, J e D. As seguintes combinações possíveis de segmentos do gene humano V, D e J ilustram o número de diferentes moléculas de anticorpo que um sistema imunológico humano pode criar.
51V H x 27D H x 6J H = 8262 possíveis recombinações
40V k x 5J k = 200 possíveis recombinações
30V λ x 4J λ = 120 possíveis recombinações
Possíveis associações combinatórias das cadeias pesada e leve = 8262 (200 + 120) = 2, 64 x 10 6
3. flexibilidade juncional:
Como descrito anteriormente, a recombinação V, D e J é alcançada pela remoção de certos segmentos gênicos, seguida pela recombinação dos segmentos gênicos remanescentes. A recombinação envolve tanto a junção de RSSs para formar uma junta de sinal e a junção de sequências de codificação para formar uma junta de codificação. Os RSSs são unidos com precisão. Mas a junção de sequências de codificação é muitas vezes imprecisa.
A união flexível nas sequências de codificação gera várias combinações produtivas que codificam aminoácidos alternativos na junção de codificação. Consequentemente, a diversidade é gerada. Esse fenômeno é chamado de flexibilidade juncional.
As variaes da sequcia de aminoidos geradas pela flexibilidade juncional nas articulaes de codificao enquadram-se na CDR3 (terceira regi determinante de complementaridade). Uma vez que a região CDR3 está presente no local de ligação ao antigénio, as alterações na sequência de aminoácidos geradas pela flexibilidade juncional é um fenómeno importante na geração de diversidade de anticorpos.
4. Adição de nucleotídeos da região P (adição P):
Durante a recombinação do ADN da linha germinativa, a cadeia simples de ADN é clivada na junção de um segmento genético variável e da sequência sinal ligada.
↓
Os nucleótidos no final da sequência de codificação voltam a formar uma estrutura em gancho.
↓
O grampo é depois clareado por uma endonuclease. Esta segunda clivagem, por vezes, deixa uma cadeia simples curta no final da sequência de codificação.
↓
Os nucleotídeos complementares são adicionados a essa cadeia por enzimas de reparo para gerar uma sequência palindrômica na articulação codificadora (daí chamadas de nucleotídeos-P).
5. Adição de N:
Observou-se que as junes de codificao da regi variel em genes da cadeia pesada rearranjados tinham certos nucleidos que n estavam presentes nos segmentos gicos da linha germinal V, D e J. Esses nucleotídeos foram adicionados durante os processos de junção DJ e V- (D) -J por uma enzima chamada terminal desoxinucleotidil transferase (TdT). Até 15 N-nucleotides podem ser adicionados a D H Jh e a V H D H J H. Além disso, a adição de N-nucleótidos ocorre na região CDR3 do gene da cadeia pesada.
6. Hipermutação somática:
Acreditava-se que uma vez que um gene da região variável rearranjado foi formado, a unidade rearranjada era estável e permanece inalterada. Mas mais tarde descobriu-se que os nucleótidos individuais nas unidades VJ e VDJ foram substituídos por outros nucleótidos. Portanto, a mudança de nucleotídeos após o rearranjo do DNA da linhagem germinativa aumenta a diversidade de anticorpos. Este mecanismo é referido como hipermutação somática.
A hipermutação somática ocorre em uma célula B após o desafio do antígeno. Dentro de uma semana após a imunização com um antígeno, a hipermutação somática ocorre nas células B situadas nos centros germinativos dos órgãos linfóides secundários. Devido à alteração na sequência nucleotídica (devido a hipermutação somática) nas regiões VJ e VDJ, os anticorpos produzidos após hipermutação somática são ligeiramente diferentes dos anticorpos produzidos anteriormente pela mesma célula B.
O mecanismo da hipermutação somática não é conhecido. A maioria das mutações são substituições de nucleotídeos em vez de inserções ou deleções. Tal variação (após o desafio ao antígeno) provavelmente produz anticorpos com maior capacidade de ligação ao antígeno. As células B que produzem esses anticorpos de elevada afinidade são preferencialmente seleccionadas para sobrevivência.
Portanto, esse processo também é chamado de "maturação por afinidade". Embora a hipermutação somática possa ocorrer em todas as regiões VJ e VDJ, as mudanças são agrupadas dentro das CDRs. A taxa de mutação espontânea em outros genes é de cerca de 10 -8 / bp / geração. Mas a hipermutao somica em unidades de genes VJ e VDJ numa cula B ocorre a uma frequcia de cerca de 10-3 / pb / gerao.
7. Associação de cadeias pesadas e cadeias leves:
Como explicado anteriormente, a regi variel da cadeia pesada humana pode gerar cerca de 8262 sequcias de ADN da cadeia pesada variel recombinante. As possíveis recombinações nas sequências de DNA Vk e Vλ são 200 e 120, respectivamente. Tanto a cadeia Vk como a Vλ podem combinar-se com a cadeia pesada para produzir uma molécula de imunoglobulina completa. Portanto, o número potencial do par de cadeias pesadas-cadeias leves é de 2.644.240 (2, 6 x 10 6 ).
Outros mecanismos como flexibilidade juncional, adição de P e adição de N também aumentam a diversidade de geração de imunoglobulinas. No entanto, é muito difícil fazer cálculos precisos sobre o número de moléculas de anticorpos que o sistema imunológico pode produzir. Calcula-se que o sistema imunológico humano pode gerar cerca de 10 moléculas diferentes de anticorpos.
