3 Caminhos Primários pelos quais os Sinais São Transmitidos ao Núcleo
As três vias principais através das quais os sinais são transmitidos para o nuclear humano são: 1. Via de sinalização dependente de RAS, 2. Via de sinalização Jak / stat e via de sinalização 3.NF-kB!
A transdução de sinal é o evento molecular que transmite sinais para o interior da célula e induz respostas celulares específicas.
A região extracelular da cadeia liga-se à citocina específica e a região intracelular está envolvida na transdução de sinal. Os receptores de citocina heterodimérica e heterodimérica não se agrupam em um complexo receptor completo, até que a citocina correspondente se ligue às regiões extracelulares das cadeias receptoras de citocinas.
A ligação da citocina às regiões extracelulares do receptor da citocina leva à montagem das cadeias receptoras em um complexo receptor completo e inicia os eventos intercelulares necessários para a transdução do sinal.
Uma enzima citoplasmática com atividade da proteína tirosina quinase (PTK) é ligada de forma não covalente à cauda citoplasmática da maioria das cadeias receptoras hematopoiéticas. A enzima PTK fosforila os resíduos de tirosina em outras proteínas no citoplasma (a fosforilação em resíduos de tirosina ou treonina ou serina é um mecanismo comum de regulação da função proteica). A atividade das PTKs leva ao sinal de transmissão para o núcleo.
A citocina liga-se à porção extracelular do receptor da citocina.
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As cadeias de receptores de citocinas são reunidas.
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À medida que as cadeias receptoras de citocinas são reunidas, os PTKs ligados às regiões intracelulares das cadeias receptoras são agrupados.
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O agrupamento dos PTKs permite que os PTKs se fosforilem e se ativem mutuamente. O agrupamento de PTKs também resulta na fosforilação e ativação de outras proteínas no citoplasma.
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A atividade das PTKs leva à transmissão de sinais para o núcleo.
Existem três vias principais através das quais os sinais são transmitidos para o núcleo.
1. Via dependente de Ras.
2. Caminho de Jak-Stat.
3. Via do fator nuclear kB (NF-kB).
1. Via de sinalização dependente de Ras:
A via de sinalização dependente de Ras é desencadeada por
Eu. Um número de receptores de citocinas,
ii. Certas moléculas de adesão e
iii. Muitos outros receptores de superfície.
Após a ligação de uma citocina aos receptores de citocinas, as proteínas tirosina-quinases (PTKs) das caudas citoplasmáticas das cadeias receptoras se agrupam e se fosforilam mutuamente
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Os PTK fosforilados ligam-se a proteínas denominadas quinases da família Src. (As cinases da família Src contêm domínios proteicos especializados, denominados SH2, que permitem que se liguem a outras proteínas contendo resíduos de tirosina fosforilados.)
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Essa interação leva à ligação de outras proteínas citoplasmáticas, de modo que um complexo de sinalização multicomponente se forma no aspecto interno da membrana celular. Este complexo ativa as proteínas da família Ras (as proteínas da família Ras possuem atividade intrínseca da guanosina trifosfatase (GTPase)).
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As proteínas da família Ras clivam GTP (guanosina trifosfato) em GDP (difosfato de guinosina) e ativam a quinase Raf.
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As quinases Raf, por sua vez, ativam Mek e MAPK (proteína quinase associada à mitose).
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A MAPK ativada entra no núcleo e fosforila proteínas reguladoras transcricionais que controlam genes específicos. A ativação da MAPK leva ao aumento da proliferação celular e ativação de genes.
2. Jak / Stat Sinalização Caminho:
A família Janus quinase (JaK) consiste em quatro enzimas (Jak 1, Jak 2, Jak 3 e Tyk 2). Eles estão associados às caudas citoplasmáticas dos receptores de citocinas [O receptor de citocinas para IL-2 consiste de cadeias polipeptídicas α, β e γ. A quinase Jak-1 está associada à cadeia a e a quinase Jak-2 está associada à cadeia β do IL-2R (receptor da IL-2)].
A ligação de citocinas ao receptor de citocinas reúne as caudas citoplasmáticas das cadeias receptoras de citocinas. A cauda citoplasmática associada às proteínas quinases de Jak fosforila-se e ativa-se mutuamente.
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Uma família de fatores de transcrição chamados de proteínas Stat (transdutores de sinal e ativadores de transcrição) é o principal substrato dos Jaks ativados.
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As quinases de Jak fosforilam as proteínas Stat. As proteínas Stat fosforiladas dimerizam e translocam para o núcleo. As proteínas Stat dimerizadas se ligam a genes específicos e promovem a expressão de genes específicos.
(Existem pelo menos sete proteínas Stat (Stat 1 a Stat 7) e cada uma age em genes separados. Uma classe de proteínas chamadas de supressores da sinalização de citocinas (SOCS) pode se ligar a Jak kinases e inibir Jak kinases).
3. Caminho de Sinalização NF-kB:
A família de proteínas NF-kB possui cinco fatores de transcrição relacionados, que controlam várias atividades celulares em resposta a citocinas e outros estímulos.
As proteínas NF-kB estão associadas a proteínas inibitórias denominadas proteínas I-kB e estão presentes no citoplasma de forma inativa. (Exemplo: A ligação do fator de necrose tumoral a de citocinas a (TNFα) a receptores de TNF na superfície celular leva à trimerização dos receptores de TNF.
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Uma variedade de proteínas adaptadoras (como TRAD, TRAF e RIP) se associa às caudas citoplasmáticas dos receptores do TNF e formam um complexo.
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Este complexo ativa um caminho que conduz à fosforilação e ativação de I-kB. Consequentemente, o NF-kB é libertado do complexo I-kB e NF-kB.
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O NF-kB liberado migra para o núcleo. O NF-kB liga e ativa genes específicos.
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Dependendo do tipo de célula e outros fatores, a célula pode sofrer proliferação, ativação ou apoptose.
A droga corticosteróide aumenta a síntese de I-kB, que se liga ao NF-kB no citoplasma. Consequentemente, o NF-kB é impedido de se mover para o núcleo e ativar os genes. Esse mecanismo acaba afetando algumas funções da célula e resulta em imunossupressão.
