2 caminhos diferentes de ativação do complemento
Muitos dos componentes do complemento em circulação são funcionalmente inativos. A ativação de um componente do complemento leva à ativação de um segundo componente do complemento.
O segundo componente ativado atua no terceiro componente do complemento; a ativação de outros componentes do complemento continua dessa maneira seqüencial. Assim, a ativação do sistema do complemento ocorre através de uma forma sequencial em cascata (por exemplo, arranjar 9 pedras lado a lado e empurrar a primeira pedra. A primeira pedra cai sobre a segunda pedra e empurra a segunda pedra para cair. pedra, que por sua vez cai sobre a 4ª pedra, e assim por diante até que a última 9ª pedra caia.) (Fig. 10.1).
Figs 10.1 A a C: Um exemplo para descrever a moda em cascata da ativação do complemento.
(A) Nove pedras estão dispostas lado a lado. (B) A primeira pedra é empurrada e cai e empurra a segunda pedra. (C) A queda da primeira pedra resulta na queda da última nona pedra
A ativação do complemento ocorre através de dois caminhos diferentes:
Eu. A via de ativação do complemento descoberta primeiro é chamada de via clássica de ativação do complemento.
ii. A via de ativação do complemento descoberta posteriormente é denominada via alternativa de ativação do complemento. Os mecanismos de iniciação da ativação dessas duas vias são diferentes. No entanto, ambas as vias levam à clivagem do componente do complemento 3 (C3). C3 é comum a ambas as vias e os eventos que ocorrem após a clivagem de C3 são semelhantes em ambas as vias.
1. Caminho Clássico de Ativação Complementar:
A ligação do anticorpo ao antígeno na circulação ou antígeno na célula-alvo (como o micróbio) inicia a ativação da via clássica do complemento (Fig. 10.2). A ligação de anticorpos a antigénios expõe os locais de ligação de C1q na região Fc de moléculas de anticorpo. O componente do complemento CI é constituído por 3 proteínas designadas por C1q, C1r e Clqr2S2. A porção C1q (de CI) liga-se aos locais de ligação C1q em anticorpos ligados a antigénio.
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A ligação do C1q ao anticorpo induz uma alteração conformacional no C1r. A mudança conformacional faz C1r em uma enzima ativa, designada C1r.
O cir cliva C1s. O C1s clivado se torna uma enzima ativa projetada C1s.
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C1s, por sua vez, cliva dois componentes do complemento, C4 e C2.
Eu. C4 é clivado em fragmentos C4a e C4b. O fragmento C4b liga-se à superfície da célula microbiana.
ii. O componente C2 se conecta ao C4b. O componente C2 ligado a C4b é clivado em fragmentos C2a e C2b por C1s. O fragmento C2b difunde-se deixando um complexo C4b2a na superfície da célula microbiana.
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O complexo C4b2a atua em C3 e cliva C3 em fragmentos C3a e C3b. (Como o complexo C4b2a cliva C3, o complexo C4b2a também é chamado C3 convertase.)
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O fragmento C3b liga-se a C4b2a e forma um complexo C4b2a3b. (Alguns fragmentos C3b se ligam à superfície da célula-alvo e atuam como opsonina para a fagocitose da célula-alvo.
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O complexo C4b2a3b cliva C5 em C5a e C5b. (Como C4b2a3b cliva C5, o complexo C4b2a3b é chamado de C5 convertase da via clássica). O fragmento C5b liga-se à superfície do micróbio.
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C6 liga-se a C5b e forma um complexo C5b6.
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C7 liga-se a C5b6 e forma um complexo C5b67. A região hidrofóbica do complexo C5b67 liga-se aos fosfolípidos da membrana celular microbiana e o complexo C5b67 é inserido na membrana celular microbiana.
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O C8 liga-se ao C5b67 e forma um complexo C5b678. O complexo C5b678 cria um pequeno poro (diâmetro de 10-A) na membrana celular microbiana.
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Muitas moléculas (10 a 17 moléculas) de C9 ligam-se a um C5b678 para formar o complexo C5b6789 (n). O complexo C5b6789 (n) também é chamado de complexo de ataque à membrana (MAC). O complexo MAC aumenta o tamanho do poro para 70-100 A na membrana celular microbiana (Figura 10.3). Muitos MACs são formados durante a ativação do complemento e cada MAC é capaz de perfurar a membrana da célula (Figura 10.4). Por causa da alta pressão osmótica dentro da célula microbiana, a água do exterior entra no micróbio. Consequentemente, a célula microbiana incha e explode (isto é, a lise do micróbio).
Fig. 10.3: Complexo de ataque de membrana .
O complexo C5b6789 (n) formado pela ativação do complemento também é chamado de complexo de ataque à membrana (MAC). O MAC é um produto semelhante a um cilindro e perfura um orifício na membrana celular. Através do cilindro, os fluidos e moléculas do furo fluem para dentro e para fora da célula, resultando na morte da célula.
Assim, a ativação da via clássica do complemento pelo anticorpo ligado ao antígeno resulta na lise da célula microbiana que expressa o antígeno. Como a via clássica é iniciada pelo anticorpo, a via clássica desempenha um papel nas respostas imunes adquiridas. Na ausência de anticorpos específicos contra um micróbio (que entra no corpo), a via clássica do complemento não será ativada (embora todos os componentes do complemento necessários estejam presentes no corpo).
Os outros fragmentos do complemento (como C4a, C3a e C5a) formados durante a ativação do complemento têm muitas funções importantes e são descritos mais adiante (Tabela 10.2).
Caminho alternativo de ativação do complemento:
Em contraste com a via clássica do complemento, a via alternativa do complemento não requer anticorpos contra antígenos para o início da ativação do complemento. Isto implica que a via alternativa é ativada mesmo durante a primeira entrada do antígeno. Em outras palavras, a via alternativa é ativada durante uma resposta imune inata. A via alternativa do complemento desempenha um importante papel defensivo contra os micróbios assim que os micróbios entram no hospedeiro.
C3, fator B, fator D e properdina são as quatro proteínas séricas envolvidas no início da ativação alternativa da via do complemento (Figura 10.5; Tabela 10.3).
A molécula C3 tem uma ligação tioéster instável. Devido à natureza instável da ligação tioéster, o C3 no sangue hidrolisa espontaneamente em C3a e C3b. Se um micróbio estiver presente perto do local da formação de C3b, o fragmento C3b se liga à superfície da célula microbiana.
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O fator B liga-se ao C3b na superfície do micróbio.
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O fator D age enzimaticamente no fator B ligado a C3b para produzir dois fragmentos, fragmento Ba e fragmento Bb. Fragmento Ba se difunde e um complexo C3bBb é formado. O complexo C3bBb tem uma meia-vida de apenas 5 minutos. Mas a ligação de uma outra proteína sérica chamada properdina prolonga a meia-vida do C3bBb para 30 minutos.
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O complexo C3bBb cliva outra molécula C3 para produzir fragmentos C3a e C3b. (O complexo C3bBb é chamado de via alternativa C3 convertase.) O fragmento C3b liga-se ao C3bBb e forma o complexo C3bBb3b.
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O complexo C3bBb3b cliva C5 em C5a e C5b (e, portanto, C3bBb3b é chamado de via alternativa C5 convertase). Os passos subseqüentes de ativação do complemento são semelhantes aos passos da via clássica de ativação do complemento.
C6 liga-se ao C5b e forma o complexo C5b6.
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C7 liga-se ao C5b6 e forma o complexo C5b67.
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O C8 liga-se ao C5b67 e forma o complexo C5b678.
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Muitas moléculas de C9 ligam-se ao C5b678 e formam o complexo C5b6789 (n) (complexo de ataque à membrana). Os complexos de ataque à membrana perfuram a parede celular microbiana e levam à lise microbiana.
Amplificação dos Passos de Ativação do Complemento:
Os componentes do complemento no sangue estão em um estado funcionalmente inativo. Alguns dos componentes do complemento são proenzimas. Quando a pró-enzima é clivada em dois fragmentos, um dos fragmentos adquire atividade enzimática.
Cada molécula enzimática formada em cada estágio da ativação do complemento age em muitas moléculas do componente subsequente do complemento, resultando na ativação de muitos componentes do complemento. Assim, o número de componentes do complemento ativados em cada etapa aumenta muitas vezes, de modo que um número enorme de complexos de ataque à membrana e outros fragmentos de complemento são produzidos (por exemplo, uma única molécula de C3 convertase pode atuar sobre moléculas de 200 C3 e gerar 200 fragmentos de C3b). A ativação do complemento em várias etapas ajuda o hospedeiro a produzir uma defesa mediada por complemento eficaz.
Ativação Não-imunológica da Via Clássica do Complemento:
Normalmente, a ativação clássica da via do complemento é iniciada pela ligação de C1q ao anticorpo já ligado ao antígeno (isto é, o início da via clássica de ativação do complemento é baseado no sistema imune). No entanto, a ativação clássica da via do complemento também pode ser iniciada por meios não imunológicos.
Eu. Algumas bactérias (como Esch.coli e algumas cepas de Salmonella) e vírus (como o vírus da influenza Para e o HIV) se ligam diretamente ao Clq e iniciam a ativação do complemento. Tal ativação não-imunológica da via clássica pode ser útil para o hospedeiro a) agir contra os micróbios como uma resposta imune inata, eb) agir contra os micróbios mesmo antes dos anticorpos se ligarem aos micróbios.
ii. Cristais de urato, endotoxinas bacterianas e heparina também podem iniciar imunologicamente a ativação clássica da via do complemento.
2. Via de Lectina da Ativação do Complemento:
Recentemente, uma terceira via de ativação do complemento chamada 'via da lectina da ativação do complemento' foi descrita. Lectinas são proteínas que se ligam a carboidratos. Os passos da via da lectina são semelhantes aos da via clássica, exceto que a via da lectina não requer anticorpo para iniciar a ativação do complemento.
A lectina de ligação à manose (MBL) é uma proteína de fase aguda produzida durante as respostas inflamatórias agudas. O MBL tem uma estrutura semelhante à do C1q. Duas outras moléculas denominadas serina-proteases 1 e 2 associadas a MBL (MASP-1 e MASP-2) estão associadas à ativação de MBL do sistema do complemento. Pensa-se que as serina-proteases associadas a MBL e MBL actuam como C1q, C1r e C1s da via clássica do complemento.
A MBL liga-se a moléculas de carboidratos na superfície da célula bacteriana.
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Em seguida, as proteases de serina 1 e 2 associadas a MBL são ativadas, levando à clivagem de C4 e C2.
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Os passos subsequentes são semelhantes aos da ativação clássica do complemento.
Entretanto, muitos detalhes da via da lectina ainda estão por ser conhecidos. Como a via da lectina não requer moléculas de anticorpos específicos para ativação, sugere-se que a via da lectina de ativação do complemento pode ser um dos importantes mecanismos de defesa inatos. A MBL reconhece uma ampla gama de bactérias, vírus, fungos e parasitas clinicamente significativos.
Sabe-se que as mutações no gene da MBL resultam em níveis plasmáticos sub-ótimos de MBL, ou deficiência de MBL. Devido às acções sobrepostas de muitos outros mecanismos imunitários, os baixos níveis de MBL não causam normalmente sintomas clínicos em indivíduos imunocompetentes. Mas a deficiência de MBL é um fator de risco significativo para infecções em pacientes imunocomprometidos (como pacientes com câncer em quimioterapia).
